Застосування діуретиків у пацієнтів із артеріальною гіпертензією: перспективи й обмеження

УДК 616.12-008.331.1+616-08-035+612.464.1

Матюха Лариса Федорівна — доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри сімейної медицини та амбулаторно-поліклінічної допомоги Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика (Київ), головний позаштатний спеціаліст Міністерства охорони здоров’я України за спеціальністю «Загальна практика — сімейна медицина»

Актуальність проблеми

34631Уже декілька десятиріч поспіль серцево-судинні захворювання (ССЗ) залишаються основною причиною смерті населення в різних країнах світу, в тому числі в Україні. Вагоме місце серед патології серцево-­судинної системи займає артеріальна гіпертензія (АГ), яку по праву можна вважати неінфекційною епідемією, що охопила населення планети у ХХ ст. і продовжила його винищення у ХХІ ст. Найбільш розповсюджена АГ серед осіб похилого та старечого віку, однак розвиваючись у більш ранньому віці вона сильніше відображається на тривалості життя, зменшуючи її. Сьогодні відомо, що очікувана тривалість життя чоловіка, який у віці 35 років має рівень артеріального тиску (АТ) 120/80 мм рт. ст., становить в середньому 76 років, тоді як при рівні АТ 150/100 мм рт. ст. — лише 55 років (Смірнова І.П. та співавт., 1998; Артеріальна гіпертензія — медико-соціальна проблема, 2002; Сіренко Ю.М., 2002).

Значення підвищеного АТ як фактора ризику серцево-судинних подій доведене результатами численних досліджень. Проте виокремлення зазначеного чинника — технічно проста процедура, а активне виявлення пацієнтів з АГ з подальшим їх лікуванням достовірно знижує ризик смерті від інсульту на 40–50% та від ішемічної хвороби серця (ІХС) — на 15–20% (European Society of Hypertension — European Society of Cardiology Guidelines Committee, 2003).

Ведення пацієнта з АГ. Сучасний підхід

Керуючись рекомендаціями Об’єдна­ного національного комітету з профілактики, виявлення, оцінки та лікування високого артеріального тиску (Eighth Joint National Committee on the Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure — JNC VIII), рівень АТ необхідно знижувати до 150/90 мм рт. ст. у пацієнтів віком ≥60 років і до 140/90 мм рт. ст. — у решти. За умови терапевтичного зниження рівня АТ (систолічного та/чи діастолічного) <140/90 мм рт. ст. у хворих віком ≥60 років (при хорошій переносимості препаратів, відсутності ознак погіршення якості життя) коригувати призначену схему лікування не потрібно. При цьому у пацієнтів віком <60 років антигіпертензивну терапію варто розпочинати при рівні систолічного АТ ≥140 мм рт. ст. із цільовим показником <140 мм рт. ст., діастолічного АТ — ≥90 і <90 мм рт. ст. відповідно. Граничні рівні АТ у хворих на АГ і хронічну хворобу нирок чи цукровий діабет віком ≥18 років тотожні таким в осіб віком <60 років (<140/90 мм рт. ст.), причому терапія у них має включати інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) чи блокатор рецепторів ангіотензину (БРА) ІІ з метою покращення впливу лікування на стан нирок.

Лікарям рекомендують регулярно проводити оцінку рівня АТ і коригувати режим антигіпертензивної терапії з метою досягнення цільового рівня АТ. Якщо останнього не досягнуто через 1 міс лікування, необхідно підвищити дозу ініціального препарату або додати інший групи препаратів першої лінії для лікування АГ (діуретик, блокатор β-адрено­рецепторів, блокатор кальцієвих каналів (БКК), іАПФ чи БРА ІІ). Комбінувати лікарські засоби груп іАПФ і БРА ІІ не рекомендовано (Долженко М.Н., Шершнева О.П., 2014). При виборі препарату необхідно враховувати наявність супутньої патології та профіль безпеки того чи іншого лікарського засобу (Дзяк Г.В., 2008).

Застосування діуретиків при АГ

Історія становлення антигіпертензивної терапії стартує з діуретиків, які й досі відносять до препаратів першої лінії лікування АГ. Сьогодні можна з упевненістю казати про гіпотензивну ефективність діуретиків, яка проявляється тією чи іншою мірою в усіх представників групи. Однак для зручності їх можна розділити на 2 групи залежно від ситуації, в якій їх застосування найбільш обґрунтоване:

1. Діуретики для швидкого зниження АТ при гіпертонічному кризі (петльові та осмотичні).

2. Препарати, які застосовують при АГ тривало для підтримки рівня АТ в рекомендованих межах (тіазидні та тіазидоподібні, калійзберігаючі діуретики).

Петльові діуретики (торасемід, піретанід, буметанід, етакринова кислота і фуросемід) в основному діють у висхідному коліні петлі Генле, знижують реабсорбцію кальцію і підвищують виведення останнього з сечею. Вони мають найбільш сильний сечогінний ефект — при внутрішньовенному введенні зумовлюють швидке розслаблення судин великого та малого кола кровообігу. Петльові діуретики збільшують нирковий кровообіг і швидкість клубочкової фільтрації. Препарати добре комбінуються з антигіпертензивними лікарськими засобами інших груп і з іншими діуретиками. Проте одночасний прийом з нефротоксичними, ототоксичними препаратами протипоказаний через здатність петльових діуретиків посилювати несприятливий вплив перших на організм пацієнта, як і з нестероїдними протизапальними препаратами, оскільки петльові діуре­тики відіграють роль фармакодинамічного антагоніста останніх.

Крім цього, при неточному дозуванні можливий ризик розвитку небезпечної гіповолемії, спричинений виділенням значного об’єму рідини нирками. Після відміни препарату можливе виникнення феномену «віддачі» — зниження натрійурезу.

Осмотичні діуретики (манітол, сечовина, сорбітол) діють по всій довжині нефрону, підвищують осмотичний тиск, що зумовлює вихід рідини з інтерстицію різних органів у судини і збільшує об’єм внутрішньосудинної рідини, що стимулює утворення натрійуретичного гормону. У результаті збільшується нирковий кровообіг, зростає клубочкова фільтрація — виводиться значний об’єм гіпотонічної сечі. Застосування препаратів протипоказане у пацієнтів з порушеннями видільної функції нирок і недостатністю кровообігу тяжкого ступеня.

Калійзберігаючі діуретики (спіронолактон) відносять до слабких діуретиків і зазвичай застосовують в комбінації з сильними. Вони діють у дистальному канальці нефрону і можуть викликати гіперкаліємію, особливо у хворих із цукровим діабетом, нирковою недостатністю або при поєднанні з інгібіторами БРА, іАПФ або з препаратами калію. Водночас з помірним зниженням АТ ефект від застосування препаратів залишається надовго. Спіронолактон усуває активацію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, посилює екскрецію натрію, порушує вхід кальцію в клітини гладких м’язів судин, блокує мінералокортикоїдні рецептори в міокарді та шлуночках головного мозку (Диуретики, 2014; Штриголь С.Ю., 2016).

Тіазидні (бензотіадіазинові) та тіазидоподібні діуретики (гідрохлоротіазид, циклометіазид, хлорталідон, клопамід, індапамід тощо) діють як у проксимальному, так і в дистальному канальцях, особливо в кортикальному розвідному сегменті. Їх відносять до сечогінних препаратів середньої сили, основ­на відмінність яких від петльових препаратів — зменшення екскреції кальцію і підвищення концентрації натрію в дистальному відділі нефрону, що дозволяє посилити обмін натрію на калій, підвищуючи виділення останнього. При їх застосуванні пацієнт не потребує суворого обмеження солі за умови серцевої недостатності легкого та середнього ступеня тяжкості. Порівняно з петльовими тіазидні та тіазидоподібні ді­уретики мають більш помірний натрійуретичний і, власне, сечогінний ефект, а також тривалішу дію, що зумовлено особливостями фармакокінетики та місцем прикладання засобу в нефроні (Преображенский Д.В. и соавт., 2000; Белоусов Ю.Б., Лео­нова М.В., 2002) (таблиця). Однак їх застосування асоційоване з гіпокаліємією, порушенням обміну глюкози, ліпідів і пуринів. Виникнення резистентності до гідрохлоротіазиду — причина неможливості викликати бажаний діурез у відповідь на підвищення дози препарату. Також застосування гідрохлоротіазиду підвищує ризик розвитку цукрового діабету (Treating essential hypertension, 2014). Сьогодні тіазидні та тіазидоподібні діуретики залишаються препаратами першої лінії в лікуванні пацієнтів з АГ. Їх кальційзберігаючий ефект важливий при лікуванні АГ у пацієнтів з остеопорозом: в осіб з гіпертонічною хворобою, в яких застосовували тіазидні діуретики, реєстрували значно менше випадків переломів порівняно з пацієнтами, які отримували іншу антигіпертензивну терапію (Wasnich R.D. et al., 1995; Feskanich D. et al., 1997). Застосування тіазидних діуретиків знижує ризик виникнення мозкового інсульту та ІХС, знижує смертність від ССЗ у пацієнтів із гіпертонічною хворобою (Psaty B.M. et al., 1997). Причому ризик розвитку ІХС в осіб із гіпертонічною хворобою достовірно знижується за умови прийому тіазидних діуретиків у низьких дозах.

Таблиця Фармакокінетичні параметри діуретиків, які застосовують у лікуванні пацієнтів із гіпертонічною хворобою (Преображенский Д.В. и соавт., 2000)
Препарат Біодоступність, % Період напіввиведення, год Основний шлях елімінації
Тіазидні діуретики
Гідрохлоротіазид 60–80 10–12 (2,5) Нирки
Індапамід 90–100 15–25 Нирки + печінка (30%)
Клопамід 70—90 4–6 Нирки
Ксипамід 70–90 5–7 (14) Нирки + печінка
Метолазон 50–60 8–14 Нирки + печінка
Хлорталідон 60–65 24–50 Нирки + печінка
Хлортіазид 33–65 15–27 (1,5) Нирки + печінка
Петльові діуретики
Буметанід 60–90 0,3–1,5 Нирки + печінка
Піретанід 80–90 0,6–1,5 Нирки + печінка
Торасемід 80–90 0,8–6,0 Нирки + печінка
Фуросемід 10–90 0,3–3,4 Нирки + печінка (40%)
Етакринова кислота 30–35 12 Нирки + печінка
Калійзберігаючі діуретики
Амілорид 50 6–9 (18–22) Нирки + печінка (50%)
Спіронолактон 60–90 14 (1,5) Нирки + печінка (20%)
Тріамтерен 50 3–5 Нирки + печінка

Враховуючи особливості ниркових ефектів, тіазидні та тіазидоподібні діуретики можна умовно поділити на два покоління. До препаратів першого покоління можна віднести тіазидні діуретики, похідні бензотіадіазину (гідрохлоротіазид, політіазид) та тіазидоподібний, похідний фталімідину (хлорталідон). До препаратів другого покоління — тіазидоподібні діуретики, похідні хлорбензаміду (індапамід, ксипамід). Представники другого покоління за своїми фармакодинамічними властивостями більше нагадують петльові діуретики і демонструють значний натрій- та діуретичний ефекти при будь-якому ступені ниркової недостатності (Преображенский Д.В. и соавт., 2004; Бобров В.А. и соавт., 2011).

Терапевтичний потенціал хлорталідону

Сьогодні в Україні для лікування АГ найчастіше застосовують гідрохлоротіазид чи індапамід, незаслужено оминаючи хлорталідон. Однак зазначений лікарський засіб активно застосовують в США та країнах Європейського Союзу в зв’язку з його високою ефективністю, продемонстрованою в низці досліджень (Cohen J.D., 1992; ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group, 2002). У рекомендаціях JNC VIII (2014) підкреслено перспективність застосування хлорталідону як ініціального препарату у пацієнтів з АГ (Березин А.Е., 2015; Snipelisky D. et al., 2015).

Хлорталідон належить до тіазидоподібних діуретиків, підвищує виведення з організму іонів натрію, хлору та еквівалентної кількості води, блокуючи їх зворотну реабсорбцію у дистальних канальцях нефрону. Препарат збільшує виведення з організму іонів калію та магнію, зменшуючи виведення іонів кальцію та сечової кислоти. При тривалому застосуванні знижує рівень АТ за рахунок зменшення об’єму циркулюючої крові, зниження серцевого викиду та зменшення загального периферичного опору судин. Початок дії — через 2 год, пік ефекту — через 2–6 год. Тривалість ефекту при прийомі внутрішньо становить від 24–72 год. Період напіввиведення тривалий — 30–40 год, виводиться з сечею (близько 25%), калом (майже 75%). Особливість препарату — відносна тривалість терапевтичної дії через повільне виділення його нирками (Компендиум — лекарственные препараты, 2015). Хлорталідон не рекомендовано застосовувати у пацієнтів із хронічною хворобою нирок пізньої стадії, з анемією.

За даними дослідження ALLHAT, в якому порівнювали ефективність хлорталідону в дозі 12,5–25 мг/добу з ефективністю амлодипіну в дозі 2,5–10 мг/добу та лізиноприлу в дозі 10–40 мг/добу, виявлено здатність тіазидоподібного діуретика знижувати ризик розвитку хронічної серцевої недостатності на 38% більше порівняно з таким пацієнтів з АГ І–ІІ ступеня без систолічної серцевої недостатності та хоча б з одним фактором ризику, які протягом 1 року спостереження застосовували амлодипін, і на 19% — у групі прийому лізиноприлу. Застосування хлорталідону на 15% ефективніше знижувало ризик розвитку інсульту порівняно з лізиноприлом. У подальшому хлорталідон зберігав перевагу над амлодипіном і клінічну ефективність на рівні, еквівалентному іАПФ лізиноприлу (ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group, 2002; Davis B.R. et al., 2006). У поточному дослідженні також доведено властивість хлорталідону знижувати частоту госпіталізацій і фатальної серцевої недостатності.

При порівнянні ефективності застосування хлорталідону з гідрохлоротіазидом у пацієнтів з АГ у ході ретроспективного дослідження Multiple Risk Factor Intervention Trial встановлено кращу дієвість тіазидоподібного діуретика в контексті зниження відносного ризику серцево-судинних подій, а також нижчу розповсюдженість гіпертрофії лівого шлуночка у хворих, які приймали хлорталідон (Ernst M.E. et al., 2011).

В останніх рекомендаціях Національного інституту здоров’я і якості медичної допомоги (National Institute for Health and Care Excellence — NICE), Великобританія, з ведення пацієнтів із первинною АГ враховано зазначені особливості тіазидоподібних препаратів, а тому за потреби включення сечогінного препарату в схему лікування АГ рекомендоване застосування хлорталідону чи індапаміду. Автори керівництва рекомендують призначати тіазидоподібні діуретики при неможливості призначення БКК, а також за наяв­ності даних, що підтверджують існування серцевої недостатності або високого ризику її розвитку, віддаючи перевагу індапаміду і хлорталідону перед класичними бендрофлуметіазидом і гідрохлоротіазидом (за винятком випадків, коли терапія одним з двох останніх препаратів достатньою мірою конт­ролює АТ і добре переноситься хворим) (Williams B. et al., 2011).

У світовій лікарській практиці хлорталідон часто застосовують як монотерапію. Проте лікарський засіб можна призначати в складі комбінованої терапії як ініціальної, що дозволяє посилити антигіпертензивний ефект кожної складової, швидше досягнути цільових рівнів АТ та кращого комплаєнсу. Сьогодні на теренах України хлорталідон зареєстровано у складі декількох комбінованих препаратів, одним з яких є Тонорма®.

Перспективи застосування препарату Тонорма®

Згідно з протоколом надання медичної допомоги хворим на АГ, відповідно до вимог Наказу Міністерства охорони здоров’я України від 24.05.2012 р. № 384, лікування пацієнтів з АГ II–III ступеня (АТ >160/100 мм рт. ст.) необхідно починати з комбінованої терапії препаратами першої лінії. При цьому застосування фіксованих комбінацій посилює прихильність пацієнта до терапії. Сьогодні фармацевтичний ринок України може запропонувати тільки 4 варіанти політаблетки з блокатором β-адренорецепторів у складі та лише одну трьохкомпонентну комбінацію з блокатором β-адреноре­цепторів (оригінальний вітчизняний препарат Тонорма®). Препарат Тонорма® містить фіксовану комбінацію блокатора β-адреноре­цепторів атенололу (100 мг), тіазидоподібного діуретика хлорталідону (25 мг) і БКК ніфедипіну (10 мг). Зазначена комбінація не випадкова: наведені вище переваги хлорталідону доповнюються позитивними ефектами атенололу — кардіоселективного блокатора β-адреноре­цепторів з найбільшою доказовою базою в контексті зниження ризику фатальних та нефатальних серцево-судинних подій (UKPDS, INVEST, ASCOT-BPLA). Потрійна синергична дія представників різних груп першої лінії терапії при АГ у складі Тонорми забезпечує потужний тривалий гіпотензивний ефект та швидке досягнення цільових рівнів у більшості випадків. Контррегуляторна дія компонентів препарату на різні патогенетичні механізми АГ також зумовлює нівелювання або згладжування можливих побічних ефектів: атенолол модулює потенційні наслідки застосування хлорталідону (тахікардію, гіпокаліємію та активацію ренін-ангіотензинової системи) та блокує побічну реакцію на прийом ніфедипіну (активацію симпато­адреналової системи), хлорталідон нівелює властивість атенололу затримувати натрій (Сидорова Л.Л., 2007; Дзяк Г.В., 2008; Журавльова Л.В., Філоненко М.В., 2013). Однак зазначену комбінацію необхідно з обережністю застосовувати у пацієнтів з факторами ризику цукрового діабету, оскільки тіазидні та тіазидоподібні діуретики можуть посилювати останній (Mancia G. et al., 2006).

За результатами низки досліджень віт­чизняних вчених, встановлено ефективність застосування препарату Тонорма® в дозі 1 таблетка на добу у пацієнтів з гіпертонічною хворобою І­І–ІІІ ступеня ІІ стадії. Зокрема із 50 пацієнтів у 43 (86%) після курсу прийому препарату досягнуто цільових рівнів систолічного і діастолічного АТ (Свищенко Е.П., 2005). Гарна переносимість препарату також підтверджена: у 92% пацієнтів побічних реакцій не виникало, 8% висловлювали скарги на наявність незначних побічних реакцій, які не потребували його відміни.

У зв’язку із взаємопідсилювальним антигіпертензивним ефектом складових препарату його застосування може спричиняти різке зниження АТ, що вдало використовують при гіпертонічному кризі (Журавльова Л.В., Філоненко М.В., 2013). Однак у пацієнтів із латентним перебігом серцевої недостатності різке падіння АТ при застосуванні зазначеної комбінації може призвести до появи ознак порушення кровообігу. Враховуючи кумулятивну здатність атенололу через збільшення періоду напіввиведення у осіб похилого віку з порушенням функції нирок (потенційно латентного), а також здатність ніфедипіну викликати різке розширення периферичних судин із погіршенням церебрального кровотоку в осіб похилого віку, при ініціальному призначенні препарату Тонорма® варто проводити титрування дози (Інструкція для медичного застосування препарату, 2016; Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента, 2016).

Стартуючи з дозування 0,5 таблетки на добу і відстежуючи реакцію пацієнта на препарат, лікар може скоригувати дозу до 1 таблетки на добу через 2 тиж від початку лікування (термін, за який відбувається стабілізація АТ зі врахуванням кумулятивного ефекту компонентів лікарського засобу) (Інструкція для медичного застосування препарату, 2016). За відсутності ефекту і побічних реакцій можна підвищувати дозу кожні 2 тиж (при гіпотонії та нестабільному стані — 1 раз на 4 тиж), максимальна рекомендована доза — 2 таблетки на добу (Беленкова Ю.Н., Оганова Р.Г. (ред.), 2008); Компендиум — лекарственные препараты, 2015). Перевагою цього оригінального препарату є простота і зручність застосування: однократний прийом зумовлює кращу прихильність пацієнта до терапії.

Препарат Тонорма®, який володіє потрійною силою для досягнення цільового рівня АТ, можна рекомендувати для тривалого (постійного) застосування у пацієнтів з АГ ІІ стадії ІІ­–ІІІ ступеня, з АГ  поєднаної з ІХС, супутнім ураженням органів-мішеней за відсутності реальної помірної та тяжкої дисфункції нирок, а також протипоказань до окремих компонентів препарату.

Список використаної літератури

Одержано 24.02.2016

Издательство МОРИОН morion.ua АПТЕКА online apteka.ua Фармстандарт pharmstandart.com.ua Компендиум compendium.com.ua