О нас

Раціональний підхід у виборі нестероїдних протизапальних препаратів для лікування хворих на остеоартроз

УДК 616.72-002+616-08

Остеоартроз (ОА) — найпоширеніше хронічне захворювання суглобів, для якого характерні значні структурні пошкодження суглобів, функціональні розлади і біль (Woolf A.D. et al., 2012; Hun­ter D.J. et al., 2013). Старіння населення в усьому світі протягом останніх десятиріч призвело до зростання захворюваності на ОА (Wenham C.Y., Conaghan P.G., 2013). Досі не існує лікування, яке дає змогу припинити прогресування захворювання, тому зусилля пацієнтів і лікарів мають бути спрямовані на усунення факторів ризику, які сприяють розвитку та погіршенню прогнозу при ОА, насамперед тих, дію яких можна модифікувати. До них належать:

1. Травмування. Наявність травми колінного суглоба в анамнезі сприяла розвит­ку ОА у 40% обстежених чоловіків та 20% жінок віком 55–64 років (Warrell D.A. et al., 2010).

2. Ожиріння. Основним механізмом впливу ожиріння на суглоб є додаткове біомеханічне навантаження. Проте, окрім збільшення маси тіла, жирова тканина є джерелом синтезу багатьох біологічно-активних речовин, у тому числі прозапальних цитокінів, таких як фактор некрозу пухлини (ФНП)-α, інтерлейкін (ІЛ)-6, та адипокінів (лептин, адипонектин, резистин). Рівні ІЛ-6 та ФНП-α корелюють зі збільшенням втрати об’єму хряща великогомілкової кістки (Stannus O. et al., 2010). Лептин є ключовим регулятором метаболізму хондроцитів, його дія на рецептори хондроцитів призводить до їх апоптозу та активації металопротеїназ (Wang Y. et al., 2012). Підвищений рівень адипонектину в плазмі крові хворих на ОА асоціюється з деградацією матриксу хряща (Koskinen A. et al., 2011).

3. Цукровий діабет. При цукровому діабеті утворюються продукти спонтанного неферментативного глікозилювання протеїнів, які вражають колагенову сітку хряща, перехресно реагуючи з колагеновими молекулами. Найбільш вивченим з них є пентосидин, рівень якого в сечі корелює з рівнем С-реактивного білка та швидкістю осідання еритроцитів, а вміст у плазмі крові — з радіографічним рахунком ерозій Кальмана у хворих на ОА кистей (Braun M. et al., 2012).

Біль і функціональні порушення — основні причини інвалідизації цієї групи хворих. Наявність ОА також негативно впливає на загальну захворюваність та смертність. Так, у жінок з ОА колінного суглоба віком 55–74 років відзначено вищу захворюваність і кумулятивну смертність (Hochberg M.C. et al., 1989). Підвищена смертність також асоційована з ОА колінного суглоба за результатами епідеміологічного дослідження, проведеного у Швеції (Danielsson L., Hernborg J., 1970). Відомо про наявність асоціації між тяжкістю ОА кистей та атеросклерозом у жінок (Jonsson H. et al., 2009).

Дія сучасних лікарських засобів та фізіопроцедур, які застосовують для лікування при ОА, спрямована перш за все на полегшення больових відчуттів та поліпшення функції (Page C.J. et al., 2011). Однак, незважаючи на лікування, багато хворих на ОА продовжують страждати від болю (Haviv B. et al., 2013). Згідно з результатами дослідження SORT, серед 1187 хворих 54% мали незадовільний рівень знеболення, який асоціювався зі зниженням рівнів функціональної здатності та якості життя. Учасники дослідження потребували більшої уваги до знеболювальної складової лікування (Conaghan P.G. et al., 2014).

На відміну від запальних артропатій, при яких можливе застосування медикаментозних засобів, що модифікують перебіг артриту, не існує засобів для лікування при ОА, які здатні уповільнювати прогресування захворювання. Нещодавно у багатоцентровому 3-річному подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні SEKOIA продемонстровано здатність стронцію ранелату не лише зумовлювати симптоматичну дію, але й сповільнювати деструкцію хряща колінного суглоба, за даними рентгенографічного дослідження та магнітно-резонансної томографії (ступінь звуження суглобової щілини та об’єм хряща відповідно) (Pelletier J.P. et al., 2013). Однак на поточний час стронцію ранелат не включено до жодних міжнародних рекомендацій з лікування при ОА. Крім того, згідно з рішенням Європейського медичного агентства (European Medicines Agency — ЕМА) від 21.02.2014 р., застосування стронцію ранелату обмежено у зв’язку із серцево-судинними ускладненнями. Зокрема зазначається, що «лікування препаратом необхідно зупинити у разі розвитку серцевих та циркуляторних проблем, таких як неконтрольована артеріальна гіпертензія чи стенокардія; хворі, які перенесли інсульт та інфаркт міокарда, не мають застосовувати цей препарат».

Застосування більшості симптоматичних повільно діючих препаратів для лікування при ОА (symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis — SYSADOA), згідно з Рекомендаціями Американської колегії ревматологів (American College of Rheumatology — ACR, 2012) та Міжнародного товариства з дослідження ОА (Osteoarthritis Research Society International — OARSI, 2014), також обмежено через недоведену ефективність. Так, згідно з рекомендаціями OARSI 2014 р., всі препарати групи SYSADOA (глюкозамін, хондроїтину сульфат, діацереїн та гіалуронова кислота) віднесено до категорії «лікування невизначеної доцільності» та не внесено до схеми лікування хворих на ОА (McAlindon T.E. et al., 2014) (рис. 1).

Незначний розмір об’єднаного ефекту (особливо для великих високоякісних досліджень), невідповідність результатів незалежних та спонсорованих досліджень і неоднорідність серед досліджень, на думку членів товариства, призвели до невизначеності доцільності застосування глюкозаміну. Подібними є висновки щодо хондроїтину сульфату. Недостатній ефект і незначна доказова база не дали змоги включити до схеми лікування й решту SYSADOA. Крім того, 04.09.2014 р. ЕМА оприлюднено рішення, згідно з яким застосування діацереїну у пацієнтів віком ≥65 років не рекомендовано у зв’язку з ризиками, пов’язаними із тяжкою діареєю. Лікування слід починати половиною звичайної дози (тобто 50 мг/добу) та припинити застосування діацереїну у разі розвитку діареї. Діацереїн не можна застосовувати у пацієнтів із захворюваннями печінки на поточний час чи в анамнезі. Тобто цим рішенням, обов’язковим для виконання у всіх країнах Європейського Союзу, ще більш обмежено перелік препаратів, які можна застосовувати для лікування пацієнтів із ОА.

У рекомендаціях ACR 2012 р., які визначають лікувальну тактику у хворих на ОА колінного, кульшового суглоба та кистей, у розділі ініціальної фармакотерапії також не зазначено жодного препарату групи SYSADOA (Hochberg M.C. et al., 2012) (таб­лиця).

3321

Лише внутрішньосуглобове введення гіалуронової кислоти рекомендовано хворим на ОА в разі неефективності ініціальної терапії.

Отже, серед фармакотерапевтичних засобів найстабільніші, непохитні позиції у лікуванні при ОА на сьогодні утримують лише НПЗП та внутрішньосуглобове введення глюкокортикоїдів. Ключова роль болю та пов’язаного з ним порушення функції, з урахуванням значної ролі запалення в реалізації дії можливих факторів ризику, є підґрунтям для широкого застосування НПЗП у хворих на ОА.

НПЗП інгібують циклооксигеназу (ЦОГ), пригнічуючи дію простагландинів і лейкотрієнів на суглоб. Вони рекомендовані як препарати першої лінії для лікування при ОА і застосовуються не менше ніж у 20–30% хворих, незважаючи на суттєву смертність, пов’язану із прийомом НПЗП (Brooks P.M., Day R.O., 1991; Tannenbaum H. et al., 2000). За даними інших джерел, у реальній практиці НПЗП для лікування при симптоматичному ОА призначають 80% ревматологів (Hochberg M.C. et al., 1996).

Неселективні НПЗП інгібують як ЦОГ-1, так і ЦОГ-2. Основний протизапальний ефект зумовлений впливом на ЦОГ-2. При цьому ЦОГ-1-селективність підвищує ймовірність пошкодження шлунково-кишкового тракту (ШКТ) і спричиняє ниркову токсичність, а ЦОГ-2-селективні препарати підвищують ризик серцево-судинних побічних ефектів (Warner T.D. et al., 1999; Farkouh M.E. et al., 2004). Несприятливий вплив НПЗП на хрящ також переважно зумовлений інгібуванням ЦОГ-1 (Mastbergen S.C. et al., 2006). Отже, вибір конкретного НПЗП визначається наявністю шлунково-кишкового (ШКР) та серцево-судинного ризику (ССР) у хворого на ОА і ступенем ЦОГ-1/-2-селективності конкретного НПЗП, що зумовлює його ефективність, вплив на хрящ та профіль безпеки.

Підбір селективного за ЦОГ-2 чи неселективного НПЗП та супутньої терапії (інгібітор протонної помпи — ІПП, ацетилсаліцилова кислота) відображено в рекомендаціях Європейської мультидисциплінарної групи експертів 2011 р. щодо зваженого застосування НПЗП при ревматичних захворюваннях (рис. 2). Ці рекомендації передбачають кількісну градацію ШКР та ССР і, відповідно, виокремлення 6 категорій хворих. ССР пропонують кількісно оцінювати за шкалою HeartScore Європейської асоціації кардіо­логів, а ШКР — залежно від кількості супутніх факторів ризику. У хворих, які не мають факторів ШКР та ССР, можливе застосування як класичних НПЗП, так і ЦОГ-2-специфічних інгібіторів без ІПП. За наявності будь-якого фактора ШКР застосування класичних НПЗП без ІПП стає неприйнятним. Хворим із низьким ССР та помірним ШКР (відсутність/наявність неускладнених подій з боку верхніх відділів ШКТ в анамнезі) слід призначати інгібітори ЦОГ-2 (целекоксиб, еторикоксиб) або класичні НПЗП у поєднанні з ІПП. При комбінації низького ССР із високим ШКР (зокрема ускладнені події з боку верхніх відділів ШКТ в анамнезі) рекомендовано застосовувати інгібітори ЦОГ-2 разом з ІПП або ібупрофен/диклофенак в поєднанні з ІПП. У пацієнтів із високим ССР і низьким/помірним ШКР з усіх НПЗП можливе застосування лише напроксену (має найкращий профіль серцево-судинної безпеки), але в комбінації з ІПП, оскільки напроксен має несприятливий профіль шлунково-кишкової безпеки. При поєднанні високого ССР та ШКР рекомендують уникати призначення будь-яких НПЗП; у разі клінічної необхідності припускають застосування інгібіторів ЦОГ-2 або диклофенаку/напроксену в комбінації з ІПП (див. рис. 2). Вважають, що пацієнтам із підвищеним ССР за відсутності протипоказань слід приймати ацетилсаліцилову кислоту в низьких дозах.

222

Результати порівняльного огляду ефективності НПЗП засвідчили, що їх застосування пов’язано з підвищенням ризику серйозних шлунково-кишкових, серцево-судинних та ниркових побічних ефектів порівняно з плацебо. Результати Кокранівського огляду показали, що додавання ІПП, мізопростолу та антагоніста Н2-гістамінових рецепторів знижує ризик гастродуоденальної виразки порівняно з плацебо у хворих, які приймають неселективні НПЗП (Chou R. et al., 2011). Згідно з рекомендаціями OARSI, ІПП слід застосовувати хворим на ОА, які отримують неселективні НПЗП, з наявним ШКР середнього/високого ступеня, однак хворим із високим ризиком краще уникати застосування неселективних НПЗП (McAlindon T.E. et al., 2014). Щодо селективних інгібіторів ЦОГ-2, які розглядали як більш безпечну альтернативу неселективним НПЗП, із часом теж виявлено негативний вплив на частоту серцево-судинних та шлунково-кишкових несприятливих подій (Sostres C. et al., 2010; Fanelli A. et al., 2013). Зрештою Управлінням з контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA, 2005) рекомендовано призначати НПЗП (незалежно від їх селективності) в низьких дозах та протягом найкоротшого часу. Такі застереження містяться і в рекомендаціях OARSI (McAlindon T.E. et al., 2014).

Хоча НПЗП забезпечують короткочасне полегшення болю, важливо розглянути довгострокові наслідки протизапальної терапії, головним чином щодо дегенерації суглобового хряща, зменшення швидкості якої може бути пов’язане зі зниженням активності синовіту. На противагу цьому власне хондродеструктивна дія НПЗП може призводити і до пришвидшення руйнування хряща.

Різноманітність впливу окремих НПЗП на метаболізм хрящової тканини має безпосереднє відношення до клінічної практики, оскільки будь-які препарати, які пригнічують синтез протеогліканів і погіршують репарацію хондроцитів, потенційно можуть прискорювати деградацію хрящової тканини.

Хондродеструктивний вплив окремих НПЗП вивчали в дослідженні LINK, в якому після 1 року лікування у хворих, які отримували індометацин, відзначено вірогідно вищий рівень прогресування рентгенологічних змін порівняно з плацебо. Натомість хворі, які отримували тіапрофенову кислоту, мали зіставну з плацебо швидкість рентгенологічного прогресування. Результати дослідження засвідчили наявність відмінностей у впливі окремих НПЗП на суглобовий хрящ (Huskisson E.C. et al., 1995).

Під час досліджень окремих НПЗП виявлено, що диклофенак не впливає на синтез гіалуронової кислоти та метаболізм хряща у хворих на ОА, натомість ацеклофенак та мелоксикам збільшують синтез гіалуронової кислоти і зменшують втрату синтезованих молекул гіалуронової кислоти із суглобової тканини. При цьому зазначений ефект був більш вираженим для ацеклофенаку порівняно з мелоксикамом (Blot L. et al., 2000). Також ацеклофенак має вираженіший позитивний вплив на метаболізм хряща порівняно з напроксеном (Mastbergen S.C. et al., 2006). Позитивний вплив ацеклофенаку на метаболізм хряща, крім його незначного блокуючого впливу на ЦОГ-1, може бути зумовлений здатністю підвищувати синтез рецептора антагоніста ІЛ-1 та знижувати синтез оксиду азоту в суглобовому хрящі (Maneiro E. et al., 2001).

Раціональний підхід у виборі нестероїдних протизапальних препаратів для лікування хворих на остеоартроз

 
Ефективність щодо болю також неодна­кова для різних НПЗП. Так, у порівняльному дослідженні диклофенаку та ацеклофенаку у хворих на ОА через 12 тиж застосування препаратів у 71% учасників, які отримували ацеклофенак, відзначали зменшення інтенсивності больових відчуттів порівняно з 59% у групі диклофенаку (р=0,005). Переносимість ацеклофенаку в цьому дослідженні також виявилася кращою (нижча частота шлунково-кишкових несприятливих подій) (Ward D.E. et al., 1995). У більш пізніх дослідженнях ацеклофенак підтвердив вищу ефективність порівняно з диклофенаком щодо динаміки індексу WOMAC, оцінки лікарем та болючості суглобів (Pareek A. et al., 2006).

Така відмінність у ефективності може бути пов’язана з особливостями фар­макодинаміки окремих НПЗП. Слід пам’ятати, що протизапальна і, відповідно, знеболювальна дія НПЗП пов’язана не лише із впливом на ЦОГ-2, а й з ЦОГ-2-незалежним впливом на прозапальні та протизапальні цитокіни. Таку різницю в механізмах дії доводять результати дослідження впливу НПЗП на культуру хондроцитів, в якому вивчали ефекти ацеклофенаку, диклофенаку, ібупрофену, індометацину, німесуліду, піроксикаму, рофекоксибу та целекоксибу на синтез агрекану, ІЛ-6 та -8, матриксної металопротеїнази-3 та простагландину E2. Найширший профіль активності мали індометацин та ацеклофенак, які, крім повної блокади синтезу простагландину E2, інгібували синтез ІЛ-6 та підвищували синтез агрекану (Sanchez C. et al., 2002). Як відомо, клінічна ефективність індометацину є однією з найвищих серед НПЗП.

Слід зважати, що групу хворих на ОА становлять переважно особи похилого і старечого віку, часто з наявністю іншої тяжкої супутньої патології, у тому числі серцево-судинних захворювань. Результати дослідження MEDAL свідчать, що застосування еторикоксибу асоційовано з вищою частотою артеріальної гіпертензії порівняно з диклофенаком у пацієнтів з артритом (Combe B. et al., 2009).

Досі значні анальгезивний та протизапальний ефекти у поєднанні із задовільною переносимістю давали підстави диклофенаку залишатися золотим стандартом серед НПЗП. Саме з цим препаратом порівнюють при проведенні клінічних досліджень нові НПЗП, зокрема селективні інгібітори ЦОГ-2. Однак застосування диклофенаку пов’язано із суттєвим підвищенням ризику несприятливих явищ з боку ШКТ (рис. 3). Так, імовірність розвитку кровотечі з верхніх відділів ШКТ при застосуванні диклофенаку (7 випадків на 1000 пацієнто-років) є вищою порівняно з такою в інших неселективних НПЗП — ібупрофену, напроксену, мелоксикаму, ацеклофенаку. Для останнього частота цих подій найнижча — 1,7 випадка на 1000 пацієнто-років (Llorente Melero M.J. et al., 2002).

35422

 

Крім того, серед зареєстрованих на поточний час НПЗП застосування диклофенаку асоційоване з найвищою кількістю лабораторних відхилень функції печінки, відомі випадки розвитку гострого медикаментозного гепатиту та гострої печінкової недостатності у хворих, які приймали цей препарат (Викторов А.П., 2003). Частота інших побічних ефектів, у тому числі з боку ШКТ, також вища у хворих, які отримували диклофенак, порівняно з такою для ацеклофенаку (Hаskinsson E.C. et al., 2000). Отже, наявні особливості спектра побічних ефектів та незначні відмінності в ефективності окремих НПЗП, у тому числі диклофенаку та коксибів, залишають на сьогодні місце універсального НПЗП незайнятим.

Аналіз ефективності та безпеки окремих НПЗП, їх впливу на суглобовий хрящ свідчить про те, що у хворих на ОА, які потребують прийому НПЗП, серед інших НПЗП може широко застосовуватись і відносно новий препарат — ацеклофенак.

Ацеклофенак — похідне фенілацетилової кислоти, що є представником проміжної групи (виділеної окремими авторами) «переважно селективних інгібіторів ЦОГ-2». В Україні ацеклофенак представлений зокрема препаратом Діклотол® (таблетки по 100 мг) виробництва компанії «Кусум».

Ацеклофенаку притаманна висока біодоступність, він швидко і повністю всмоктується після перорального прийому, при цьому пікова концентрація в плазмі крові досягається вже через 1–3 год. В організмі людини препарат практично повністю метаболізується в печінці, основ­ним його метаболітом є біологічно активний 4-гідроксіацеклофенак, а одним із додаткових — диклофенак. У середньому через 4 год половина препарату виводиться з організму, причому 70–80% екскретується з сечею, приблизно 20% — з калом. Концентрація препарату в синовіальній рідині становить 50% такої у плазмі крові.

Висока ефективність, хороша переносимість та хондростимулювальна дія ацеклофенаку зумовлені його незначним впливом на ЦОГ-1 (блокування 46% порівняно з 82% для диклофенаку) за умови збереження впливу на ЦОГ-2 (97%) та впливом на синтез інших цитокінів (ІЛ-6, агрекан) (Hinz B. et al., 2003). Додатковими перевагами ацеклофенаку є висока (близько 100%) біодоступність, зіставна фармакокінетика при застосуванні в різних вікових групах, можливість поєднання з діуретиками, гіпоглікемічними препаратами та непрямими антикоагулянтами.

Відсутність переконливих всебічних переваг окремих препаратів серед широкого спектра НПЗП залишає на сьогодні питання вибору тактики лікування хворих на ОА із застосуванням НПЗП достатньою мірою індивідуалізованим. Лише персоналізований підхід до аналізу необхідного ефекту, можливості розвитку побічних дій з оцінкою співвідношення ефективність/ризик для конкретного хворого робить призначення певного НПЗП обґрунтованим і виваженим. Слід пам’ятати, що визначення в цілому доцільності застосування НПЗП і вибір конкретного препарату можливі лише після оцінки для кожного хворого необхідного ступеня знеболення, аналізу ССР та ШКР, урахування ступеня ураження суглобового хряща, наявної супутньої патології та можливої тривалості лікування.

Список використаної літератури

Одержано 28.11.2014

Інформація для професійної діяльності медичних і фармацевтичних працівників
Діклотол®
Р.п. № UA/12364/01/01 від 19.07.2012 р.
Склад. 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 100 мг ацеклофенаку. Фармакотерапевтична група. НПЗП та протиревматичні засоби. Похідні оцтової кислоти та споріднені речовини. Код АТС. M01AB16. Фармакологічні властивості. Ацеклофенак — НПЗП, що виявляє протизапальний і знеболювальний ефект. Механізмом дії вважають інгібування синтезу простагландинів. Показання. Симптоматична терапія при больовому синдромі та запаленні при ОА, ревматоїдному артриті та анкілозивному спондиліті, а також при інших захворюваннях опорно-рухового апарату, що супроводжуються болем (наприклад плечолопатковий періартрит або позасуглобовий ревматизм). Як анальгетик при станах, що супроводжуються болем (включаючи біль у поперековому відділі, зубний біль і первинну (функціональну) дисменорею). Побічні реакції. Реакції з боку ШКТ (диспепсія, біль у животі, нудота, діарея), запаморочення, реакції з боку шкіри, відхилення від норми у показниках печінкових ферментів та ін.
З повною інформацією про препарат можна ознайомитися в інструкції для медичного застосування.

Один або декілька правильних варіантів відповідей на кожне запитання

Пожалуйста выполните вход, чтоб ваш ответ было учтено

В якій кількості випадків травма колінного
суглоба у чоловіків сприяла розвитку ОА?

З дією якої біологічно активної речовини безпосередньо пов’язаний вплив
цукрового діабету на перебіг ОА?

В якої частки хворих на ОА виявлено незадовільний рівень знеболення, згідно з результатами дослідження SORT?

Які препарати слід застосовувати у хворих на ОА колінного суглоба без супутніх захворювань, згідно з рекомендаціями OARSI (2014)?

Які препарати не рекомендовано застосовувати у хворих на ОА колінного суглоба без супутніх захворювань, згідно з рекомендаціями ACR (2012)?

Несприятливий вплив НПЗП на хрящ переважно зумовлений інгібуванням:

До факторів ШКР належать:

Застосування якого серед зареєстрованих на поточний час НПЗП асоційоване з найбільшою кількістю лабораторних показників патологічних змін функції печінки?

При застосуванні якого із наведених НПЗП ймовірність розвитку кровотечі з верхніх відділів ШКТ найнижча?

Який препарат має найбільш виражений позитивний вплив на метоболізм хряща?

Компании

Abbott
Astellas
Bionorica
Dr. Reddy’s
Jadran
Johnson
Kusum
Mili
Movihealth
Omegapharma
Polpharma
RG
Sandoz
Sanofi
Sun Pharma
Teva
Zentiva
Дарниця
Морион