О нас

Дигидропиридиновые производные блокаторов медленных кальциевых каналов и фиксированные комбинации, созданные на их основе, в лечении пациентов с артериальной гипертензией

Березин Александр Евгеньевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней № 2 1-го медицинского факультета Запорожского государственного медицинского университета

УДК 616.12-008.46

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) продолжает оставаться одним из наиболее мощных факторов кардиоваскулярного риска (КВР) (Mancia G. et al., 2013). Эпидемиологическая ситуация вокруг АГ в мире и в Украине в частности продолжает ухудшаться как в силу старения общей популяции, так и повышения распространенности коморбидных состояний, таких как сахарный диабет (СД), метаболический синдром, ожирение, хроническая болезнь почек (ХБП), тесно ассоциируемых с формированием и прогрессированием АГ. Результаты эпидемиологических, обсервационных и клинических исследований продемонстрировали существенное неблагоприятное влияние повышенного артериального давления (АД) в отношении риска развития кардиоваскулярных событий, включая фатальные. Установлено, что риск фатальных сердечно-сосудистых событий удваивается при повышении систолического АД >115 мм рт. ст. на каждые 20 мм рт. ст. и при повышении диастолического АД >75 мм рт. ст. на каждые 10 мм рт. ст. При этом роль АГ в формировании и прогрессировании поражений органов-мишеней считают доказанной (UK Prospective Diabetes Study Group, 1998; Tuomilehto J. et al., 1999; Gibbons G.H. et al., 2013b; Prkacin I. et al., 2015). Действительно, приблизительно ⅔ всех случаев мозгового инсульта и половина всех новых случаев ишемической болезни сердца (ИБС) обусловлены АГ (Mancia G. et al., 2013).

Широкий выбор антигипертензивных лекарственных препаратов (АГЛП), доступных в настоящее время, позволяет существенным образом индивидуализировать лечебные программы, сведя к минимуму риски возникновения нежелательных побочных эффектов, сохранив благоприятное влияние АГЛП в отношении эволюции АГ и поражения органов-мишеней, что повышает приверженность терапии и создает условия для увеличения продолжительности жизни в целом (Curb J.D. et al., 1996). В этой связи выбор инициального АГЛП, позволяющего обеспечить достаточно высокий терапевтический эффект при приемлемом уровне безопасности, приобретает особое значение.

Настоящая лекция посвящена перспективам применения дигидропиридиновых производных блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК) и комбинаций АГЛП на их основе у пациентов с АГ высокого КВР.

Современные подходы к лечению при АГ

К настоящему времени созданы и широко внедряются клинические рекомендации по профилактике и лечению АГ, предложенные медицинскими ассоциациями с высоким уровнем репутации. Среди последних наибольшей популярностью пользуются рекомендации Европейского общества по изучению артериальной гипертензии/Европейского общества кардиологов (European Society of Hypertension (ESH)/European Society of Cardiology (ESC), 2013), Американской сердечной ассоциации/Американского колледжа кардиологов (American Heart Association (AHA)/ American College of Cardiology (ACC), 2014), Объединенные национальные рекомендации JNC (Joint National Commission on Prevention, Evaluation, and Treatment of Hypertension) VIII (2014), а также Американского общества по изучению артериальной гипертензии/Международного общества по артериальной гипертензии (American Society of Hypertension (ASH)/ International Society of Hypertension (ISH), 2003). Действующие клинические рекомендации различных медицинских ассоциаций основаны на единых представлениях о месте и роли АГ в модуляции КВР. Вместе с тем они отличаются друг от друга взглядом на выбор АГЛП для инициальной терапии, характер применения комбинаций АГЛП, а также целевыми уровням АД для различных категорий пациентов с АГ (Gibbons G.H. et al., 2013a; Toth-Manikowski S., Atta M.G., 2015). Более того, терапевтические подходы к лечению АГ у пациентов с СД/метаболическим синдромом, ожирением, дисфункцией щитовидной железы, ХБП, первичным гиперальдостеронизмом, хроническими ревматическими заболеваниями, а также у лиц пожилого/старческого возраста или детей существенно различаются (Chaturvedi S. et al., 2014; Abraham H.M. et al., 2015; Farooq U., Ray S.G., 2015; Galati S.J., 2015; Palmer S.C. et al., 2015). Так, в рекомендациях JNC VII выбор инициального АГЛП основан на так называемых принудительных показаниях (compelling indications) (Chobanian A.V. et al., 2003) (рис. 1). В последующем в рекомендациях JNC VIII (2014) принципы этого подхода сохранились, хотя обоснования инициального выбора АГЛП, базирующиеся на принудительных показаниях, подверглись модификации (рис. 2).

Рис. 1
 Алгоритм лечения пациентов с АГ в соответствии с рекомендациями JNC VII
Алгоритм лечения пациентов с АГ в соответствии с рекомендациями JNC VII
Здесь и далее: БβАР —блокаторы β-адренорецепторов; БРА — блокаторы рецепторов ангио­тензина II; иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
Рис. 2
 Краткий алгоритм лечения пациентов с АГ в соответствии с рекомендациями JNC VIII
Краткий алгоритм лечения пациентов с АГ в соответствии с рекомендациями JNC VIII

Действующие клинические соглашения, включая JNC VIII (2014), ESH/ESC (2013), AHA/ACC (2014), а также ASH/ISH (2003), существенным образом отличаются между собой не только по выбору инициального АГЛП (относится преимущественно к БβАР для инициального лечения), но и по возможности применения двойной и тройной (фиксированной или нефиксированной) комбинации АГЛП в начале терапии независимо от тяжести АГ и ее предшествующей эффективности (табл. 1). Инициальное применение фиксированной или нефиксированной комбинации АГЛП у больных АГ любой степени тяжести рекомендовано последним пересмотром клинического соглашения ESH/ESC (2013) (Mancia G. et al., 2013). Напротив, в соответствии с JNC VIII (2014), AHA/ACC (2014), а также ASH/ISH (2003), назначение комбинации АГЛП предполагается в случае, когда уровень систолического и диастолического АД превышает целевой на 20 и 10 мм рт. ст. соответственно (Gibbons G.H. et al., 2013b).

Таблица 1. Целевые уровни АД и выбор комбинации АГЛП в соответствии с различными клиническими соглашениями
JNC VIII (2014) ESH/ESC (2013) AHA/ACC (2014) ASH/ISH (2003)
АД в начале антигипертензивной терапии АД ≥140/90 мм рт. ст. для лиц в возрасте <60 лет
АД ≥150/90 мм рт. ст. для лиц в возрасте ≥60 лет
Для лиц в возрасте <60 лет с АД ≥140/90 мм рт. ст.
Для лиц пожилого возраста с АД ≥160 мм рт. ст.
АД 140–150 мм рт. ст. для лиц в возрасте <80 лет
АД ≥140/90 мм рт. ст. АД ≥140/90 мм рт. ст. для лиц в возрасте <80 лет
АД ≥150/90 мм рт. ст. для лиц в возрасте ≥80 лет
БβАР как препарат выбора Нет Да Нет Нет
Инициальная терапия двойной комбинацией АД ≥160/100 мм рт. ст. Любое повышенное АД АД ≥160/100 мм рт. ст. АД ≥160/100 мм рт. ст.
Таблица 2. Предпочтительные показания для выбора инициального АГЛП в соответствии с рекомендациями ESC/ESH (2013)
АГЛП Принудительные показания
Тиазидные диуретики Изолированная систолическая АГ
АГ у пациентов пожилого и старческого возраста
АГ у лиц негроидной расы
БβАР Стенокардия напряжения
ИМ в анамнезе
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)
Тахиаритмия
Глаукома
Беременность
БМКК (дигидропиридиновые производные) АГ у пациентов пожилого и старческого возраста
Стенокардия напряжения
Гипертрофия левого желудочка
Документированный атеросклероз сонных и/или коронарных артерий
Беременность
АГ у лиц негроидной расы
БМКК (недигидропиридиновые производные) Стенокардия напряжения
Суправентрикулярная тахикардия
Документированный атеросклероз сонных и/или коронарных артерий
Петлевые диуретики ХСН
Конечные стадии ХБП
Антагонисты альдостерона Инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе
ХСН
иАПФ ХСН
Дисфункция левого желудочка
ИМ в анамнезе
Диабетическая нефропатия
Недиабетическая нефропатия
Гипертрофия левого желудочка
Протеинурия/альбуминурия
Документированный атеросклероз сонных и/или коронарных артерий
Фибрилляция предсердий
Метаболический синдром
БРА ХСН
ИМ в анамнезе
Диабетическая нефропатия
Протеинурия/альбуминурия
Гипертрофия левого желудочка
Фибрилляция предсердий
Метаболический синдром
Персистирующий иАПФ-индуцированный кашель

При этом клинические рекомендации AHA/ACC (2014), ESH/ESC (2013) и ASH/SH (2003) едины в том, что выбор АГЛП осуществляется исходя из развивающейся клинической ситуации, поражения органов-мишеней и наличия коморбидных состояний (табл. 2). Однако рекомендации JNC VIII(2014) настаивают на том, что инициальным АГЛП у пациентов без СД или ХБП должен быть именно хлорталидон (Treating essential hypertension, 2014; Snipelisky D. et al., 2015). Напротив, рекомендации ESH/ESC (2013) более либеральны в отношении выбора инициального АГЛП и комбинирования представителей различных классов для всех больных АГ независимо от тяжести АГ (Mancia G. et al., 2013). Тем не менее, существуют и исключения из этого правила, касающиеся в основном возможности применения комбинации иАПФ и БРА с целью предотвращения повышения риска терминальной почечной дисфункции. Кроме того, рекомендации ESH/ESC (2013), оставляя за врачом право рассматривать те или иные комбинации АГЛП как оптимальные для той или иной клинической ситуации, настаивают на существовании предпочтительных комбинаций (рис. 3). Отметим, что в соответствии с действующими рекомендациями ESH/ESC (2013), БβАР сохраняют свои позиции как препараты, рекомендованные для инициальной терапии (Mancia G. et al., 2013). Напротив, в рекомендациях иных медицинских ассоциаций этот класс лекарственных средств рассматривают только как 2-ю или 3-ю линию антигипертензивной терапии.

Рис. 3
 Возможные комбинации АГЛП в соответствии с рекомендациями ESC/ESH (2013)
Возможные комбинации АГЛП в соответствии с рекомендациями ESC/ESH (2013)

Терапевтический потенциал БМКК

Дигидропиридиновые производные БМКК преимущественно рассматривают как АГЛП, обладающие высоким антиангинальным, антиишемическим, антиатерогенным и антиагрегантным потенциалом (Li S. et al., 2015). Способность БМКК оказывать благоприятное влияние на уровень сис­темного АД и потенцировать реверсию поражения органов-мишеней лежит в основе улучшения прогноза, клинических исходов и качества жизни в когортах пациентов с АГ различного возраста и гендерной принадлежности (Lewington S. et al., 2002; Black H.R., 2003). Амлодипин является типичным представителем БМКК с ярко выраженными вазодилатирующими свойствами и метаболической нейтральностью (Epstein B.J., 2007). После однократного приема внутрь амлодипин приводит к существенному снижению АД преимущественно за счет редукции общего периферического сосудистого сопротивления и умеренного повышения частоты сердечных сокращений, проявляя наиболее высокую васкулярную селективность. При этом препарат демонстрирует отчетливый дозозависимый антигипертензивный эффект. Так, однократный прием амлодипина в широком диапазоне доз (2,5–10 мг) обеспечивает клинически значимое снижение уровня АД на протяжении ≥24 ч, не повышая риск ортостатической гипотензии (Kiowski W. et al., 1990).

После приема внутрь амлодипин быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 6–12 ч (Kiowski W. et al., 1990). При этом прием пищи не оказывает существенного влияния на абсорбцию препарата (Murdoch D., Heel R.C., 1991). Приблизительно 97,5% циркулирующего амлодипина находится в непосредственной связи с белками плазмы крови. Период полувыведения колеб­лется в пределах 30–50 ч, что обеспечивает пролонгированный антигипертензивный эффект (van Zwieten P.A., Pfaffendorf M., 1993). Равновесная концентрация амлодипина в плазме крови достигается через 7–8 сут постоянного приема препарата (Rameis H., 1993). Амлодипин подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов, 60% которых экскретируются с мочой. Вместе с тем 10% амлодипина экскретируется в неизмененном виде (van Zwieten P.A., Pfaffendorf M., 1993). Таким образом, снижение почечной функции может оказывать существенное влияние на клиренс амлодипина.

Препарат лишен синдрома отмены и обычно хорошо переносится. Среди ожидаемых побочных эффектов чаще всего отмечают отечность голеней и стоп, кожный зуд, головную боль, ощущение сердцебиения, головокружение, повышенную утомляемость и тошноту (Ogawa T. et al.,1993). Однако частота отказов от лечения, непосредственно связанных с нежелательными эффектами, обычно не превышает 3–4% (Omvik P. et al., 1993).

Амлодипин можно комбинировать с широким спектром лекарственных препаратов: другими АГЛП, антиагрегантами, варфарином, нитратами, дигоксином, ингибиторами протонной помпы, блокаторами Н2— гистаминовых рецепторов, нестероидными противовоспалительными препаратами, многими антибиотиками и гипогликемическими препаратами без изменения дозы первого (Murdoch D., Heel R.C., 1991; van Zwieten P.A., Pfaffendorf M., 1993; Kothari N., Ganguly B., 2014).

Амлодипин в фокусе современных рекомендаций по лечению при АГ

БМКК амлодимин является одним из наиболее широко применяемых АГЛП. Среди всех полученных данных, касающихся его применения при АГ, именно результаты ALLHAT (табл. 3) оказали наибольшее влияние на формирование представлений об инициальном выборе АГЛП, основанное на принудительных показаниях (compelling indications) и обобщенное в рекомендациях JNC VII (Chobanian A.V. et al., 2003).

Таблица 3. Эффективность амлодипина у пациентов высокого КВР
Название РКИ Лечебная стратегия Популяция пациентов Период наблюдения Конечные точки Основные результаты
ALLHAT Сопоставление амлодипина в дозе 2,5–10 мг/сут с лизиноприлом в дозе 10–40 мг/сут и хлорталидона в дозе 12,5–25 мг/сут 31 350 пациентов с АГ в возрасте >55 лет с >1 фактором КВР 4–8 лет для наблюдения в основном исследовании, 8–13 лет — для расширенного наблюдения Первичная точка: кардиоваскулярная смерть. Вторичная точка: смерть от всех причин, инсульт, ИБС, любые кардиоваскулярные заболевания, терминальная почечная дисфункция Отсутствие различий в частоте возникновения первичной конечной точки между амлодипином, лизиноприлом и хлорталидоном. Амлодипин способствовал большему снижению риска развития инсульта по сравнению с лизиноприлом
ASCOT- BPLA Амлодипин + периндоприл против атенолол + бендрофлуметиазид 19 257 пациентов с АГ с ≥3 факторами высокого КВР в возрасте 40–79 лет 5,5 года Нефатальный ИМ и фатальные случаи ИБС Отсутствие различий в частоте возникновения первичной конечной точки между двумя стратегиями лечения. Терапия, основанная на применении амлодипина, способствовала уменьшению количества случаев фатального и нефатального инсульта, общей смертности, общего числа кардиоваскулярных событий и процедур, новых случаев СД
CAPARES Амлодипин в дозе 10 мг/сут против плацебо 405 пациентов — кандидатов на ПКВ, с ишемическими изменениями на ЭКГ после выполнения ТТФН 20 нед после ПКВ Смертельный исход, ИМ, аортокоронарное шунтирование или повторное ПКВ Амлодипин достоверно снижал риск возникновения ТТФН-индуцированной ишемии на ЭКГ и рецидивирования стенокардии после выполнения ПКВ
VALUE Валсартан против амлодипина 15 245 пациентов с АГ высокого КВР в возрасте >50 лет 5 лет Сердечно-сосудистая смерть + сердечно-сосудистая заболеваемость Отсутствие различий между амлодипином и валсартаном в частоте возникновения первичной конечной точки. Применение амлодипина ассоциировано с достоверно меньшей частотой развития ИМ (4,1%) по сравнению с группой валсартана (4,8%; p<0,01)
CASTLE Кандесартан против амлодипина 251 пациент с мягкой АГ 8 нед Уровень офисного АД Кандесартан в дозе 32 мг/сут и амлодипин в дозе 10 мг/сут имели эквивалентный антигипертензивный потенциал при сходном уровне безопасности
PREVENT Амлодипин против плацебо 825 пациентов с ангиографически подтвержденной ИБС 36 мес Первичная конечная точка: общая смертность и частота кардиоваскулярных событий. Вторичная точка: изменение средней величины минимального диаметра стеноза коронарной артерии, толщины интима — медиа общей сонной артерии Отсутствие различий в частоте возникновения первичной конечной точки между двумя стратегиями лечения. Отмечена тенденция к снижению распространенности нестабильной стенокардии и потребности в проведении ПКВ.Применение амлодипина способствовало достоверному уменьшению толщины интима — медиа общей сонной артерии по сравнению с плацебо
CAPE II Амлодипин/атенолол против дилтиазем/изосорбида-5-мононитрат Пациенты с >3 ишемическими эпизодами за 72 ч и 20-минутной депрессией сегмента ST на ЭКГ 14 нед Увеличение периода работы на тредмиле и снижение уровня среднесуточного систолического и диастолического АД Амлодипин достоверно снижал частоту развития ангинозных приступов и эпизодов безболевой ишемии. Комбинация амлодипина с атенололом более эффективна, чем сочетанное применение дилтиазема и изосорбида‑5‑мононитрата
CORONARIA Study Амлодипин в дозе 5–10 мг/сут 7468 пациентов с мягкой и умеренной АГ 12 мес Риск возникновения ИБС, рассчитанный по шкале Framingham Coronary Heart Disease Risk Амлодипин достоверно снижает величину КВР
ПКВ — перкутанное коронарное вмешательство; РКИ — рандомизированное клиническое исследование; ТТФН — тест толерантности к физической нагрузке; ЭКГ — электрокардиограмма.

Фактически амлодипин может быть рассмотрен как инициальное лекарственное средство для терапии при изолированной АГ, а также АГ у пациентов высокого КВР с поражением органов-мишеней при отсутствии ХСН. При этом комбинация амлодипина и диуретика приветствуется, поскольку синергичность антигипертензивного эффекта считается доказанной. Данные систематического метаанализа свидетельствуют, что у пациентов с АГ применение тиазидоподобного диуретика хлорталидона по крайней мере также эффективно в контексте снижения риска общей и кардиоваскулярной смерти, как применение иАПФ или БМКК, но при этом более экономически выгодно (Treating essential hypertension, 2014). В связи с этим рациональным является назначение комбинаций этих лекарственных средств, создающих возможность повышения эффективности лечения АГ при высоком уровне безопасности и экономической доступности (Muntner P. et al., 2014; Piller L.B. et al., 2014; Yamal J.M. et al., 2014).

Влияние амлодипина на клинические исходы у пациентов с АГ

Способность амлодипина улучшать клинические исходы у пациентов с АГ продемонстрирована в РКИ ALLHAT (Messerli F.H., 2003). При этом по своей способности предотвращать наступление первичной конечной точки (нефатального ИМ или фатального кардио­васкулярного события) амлодипин не отличается от иАПФ лизиноприла и тиазидного диуретика хлорталидона (см. табл. 3).

Ставшие доступными результаты завершенных специально спланированных 12 РКИ и ряда метаанализов свидетельствуют, что БМКК способны превосходить иАПФ и БРА по способности предотвращать инсульт и ИМ у пациентов высокого риска, существенно не уступая последним по эффективности в отношении реверсии кардиоваскулярных событий, включая новые случаи ИБС (Verdecchia P., et al., 2005; Goldstein L.B., Hankey G.J., 2006; Wang J.G. et al., 2007). В РКИ CORONARIA применение БМКК амлодипина в дозе 5–10 мг/сут на протяжении 12 мес у 7468 пациентов с мягкой и умеренной АГ привело к достоверной редукции риска развития ИБС по шкале Framingham Coronary Heart Disease Risk (Zamorano J. et al., 2008). Кроме того, в ряде РКИ отмечено благоприятное влияние амлодипина в отношении снижения частоты ангинозных эпизодов в течение суток, повышение толерантности к нагрузкам, реверсии гипертрофии левого желудочка, васкулярного ремоделирования и дисфункции эндотелия у пациентов с АГ в сочетании со стабильной ИБС (Zaliunas R. et al., 2005; Zanchetti A. et al., 2006).

По данным метаанализа S.A. Lee и соавторов (2014), у пациентов с АГ высокого КВР антигипертензивная терапия, основанная на применении амлодипина, по сравнению с иными методами лечения (иАПФ, БРА, диуретиками) достоверно снижала риск возникновения ИМ (отношение шансов (ОШ) 0,91; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,84–0,99; p=0,03), инсульта (ОШ 0,84; 95% ДИ 0,79–0,90; p<0,00001), кардиоваскулярных событий (ОШ 0,90; 95% ДИ 0,82–0,99; p=0,02) и общей смертности (ОШ 0,95; 95% ДИ 0,91–0,99; p=0,01). При этом риск возникновения ХСН существенно не изменялся (ОШ 1,14; 95% ДИ 0,98–1,31; p=0,08).

Таким образом, БМКК амлодипин обладает доказанным позитивным влиянием на естественную эволюцию АГ, способствует предотвращению и реверсии поражений органов-мишеней и увеличению продолжительности жизни за счет снижения риска возникновения кардиоваскулярных событий.

Превенция возникновения ХСН у пациентов с АГ

ХСН сохраняет свое значение как потенциально фатальная стадия любого кардиоваскулярного заболевания и демонстрирует устойчивый рост в общей популяции (McMurray J.J., et al., 2010; McMurray J.J., 2012). Очевидно, что улучшение клинического статуса пациентов с ХСН, повышение качества их жизни, снижение риска наступления неблагоприятных клинических исходов сопровождается существенными экономическими затратами системы здравоохранения в целом (Mosterd A., Hoes A.W., 2007). В связи с этим первичная превенция ХСН у пациентов с документированными кардиоваскулярными заболеваниями и АГ в частности рассматривается как одна из важнейших задач оказания медицинской помощи.

В испытании ALLHAT хлорталидон снижал риск развития ХСН в сравнении с БМКК и иАПФ лизиноприлом в течение 1-го года наблюдения. В дальнейшем хлорталидон сохранял преимущество над амлодипином и клиническую эффективность, эквивалентную иАПФ лизиноприлу (Davis B.R. et al., 2006).

В систематическом обзоре, включающем данные 86 РКИ, посвященных эффективности иАПФ периндоприла, БМКК амлодипина и других АГЛП, установлено, что амлодипин достоверно снижал риск смертельного исхода, включая кардиоваскулярную смерть, риск инсульта, ИБС и любых серьезных кардиоваскулярных событий, однако не оказывал влияния в отношении частоты манифестации ХСН (Jeffers B.W. et al., 2015). Отсутствие негативного влияния амлодипина на эволюцию ХСН у пациентов пожилого и старческого возраста подтверждено и в ряде других исследований (Patel K. et al., 2014). При этом способность амлодипина предотвращать возникновение атеротромботических событий установлена в популяции пациентов с АГ независимо от сопутствующего СД (Elliott W.J., 2015). Вместе с тем применение амлодипина в сочетании с иАПФ, БРА или хлорталидоном/тиазидным ди­уретиком существенным образом снижает риск манифестации ХСН и улучшает клинические исходы у пациентов с АГ в сочетании с дисфункцией левого желудочка (Sison J. et al., 2014; Tung Y.C. et al., 2015).

Нефропротекторная эффективность амлодипина у пациентов с АГ высокого КВР

Первоначально амлодипин продемонстрировал способность к реверсии степени потери белка с мочой, что ассоциировали с повышением вероятности выживания почечной паренхимы и пролонгации додиализного периода в когорте пациентов с диабетической и недиабетической гломерулопатией (Nosadini R., Tonolo G., 2004). При этом указанный эффект не был непосредственно связан с антигипертензивным потенциалом препарата (Rahman M. et al, 2006).

Вторичный анализ результатов РКИ ACCOMPLISH свидетельствовал, что у больных АГ высокого КВР комбинированная антигипертензивная терапия на основе БМКК амлодипина и иАПФ в большей степени замедляла прогрессирование нефропатии, чем комбинация иАПФ и тиазидного диуретика при сопоставимом снижении уровня системного АД (Bakris G.L. et al., 2010). Однако снижение альбуминурии оказалось более выражено при комбинации иАПФ с диуретиком, чем с БМКК амлодипином (–63,8 и –29,0% соответственно; р<0,001), в том числе у больных с исходно документированной ХБП (–26,8 и +2,9% соответственно; р=0,0001). В то же время результаты метаанализа ALLHAT свидетельствуют, что применение амлодипина и лизиноприла у больных АГ со сниженной скоростью клубочковой фильтрации не имеет превосходства перед хлорталидоном в отношении сохранения почечной функции (Rahman M. et al., 2005). Отметим, что у пациентов с АГ и нормальной скоростью клубочковой фильтрации, получавших терапию согласно одной из трех схем, основанных на амлодипине, лизиноприле или хлорталидоне, частота возникновения ХБП на протяжении всего периода наблюдения не различалась независимо от наличия СД.

Предполагается, что в основе антипротеинурического эффекта амлодипина у больных с недиабетической гломерулопатией может лежать его способность к супрессии интенсивности процессов оксидативного стресса в эндотелиоцитах канальцев нефрона (Nakamura T. et al., 2011). Не исключают также благоприятное влияние амлодипина на выраженность внутриклубочкой гипертензии, что может ограничивать степень фильтрации низкомолекулярных протеинов через мембрану капилляров клубочков (Berl T. et al., 2003). У больных СД доказано благоприятное влияние амлодипина в отношении интенсивности процессов гликации протеинов и липидов, что приводит к снижению интенсивности оксидативного стресса (Bohlender J.M. et al., 2005; Yamagishi S., Imaizumi T., 2005). Это предотвращает ремоделирование внеклеточного матрикса, фиброзирование клубочков нефрона, что в конечном итоге препятствует снижению почечной функции (Thallas-Bonke V. et al., 2008). Не вполне ясно, является ли способность амлодипина предотвращать поражение почечной ткани атрибутом его антигипертензивного потенциала либо плейотропные характеристики препарата более важны в этом отношении (Park C.G., 2014).

Комбинированная стратегия лечения при АГ

Фиксированные и нефиксированные низкодозовые комбинации АГЛП пользуются известной популярностью благодаря возможности достижения адекватного контроля за уровнем АД при однократном приеме, несмотря на то что применение лекарственных препаратов, содержащих два или три различных лекарственных средства в фиксированных дозах, ранее подвергалось серьезной критике. Впоследствии оказалось, что комбинация ≥2 АГЛП способна привести к более выраженному снижению АД, и эти представления получили наглядные доказательства во многочисленных клинических исследованиях. Однако широкое применение так называемых multy pilli до сих пор встречает сопротивление практикующих врачей.

Предпочтительность выбора БМКК или иАПФ для инициальной комбинации АГЛП основана в частности на результатах исследования ACCOMPLISH, где впервые продемонстрировано, что комбинация иАПФ беназеприла и БМКК амлодипина более эффективно снижает кардиоваскулярную смертность, чем комбинация иАПФ и тиазидного ди­уретика гидрохлоротиазида. Тем не менее, результаты доступных на сегодня количественных обзоров и ряда метаанализов дают возможность рассматривать БМКК, иАПФ и БРА как оптимальную основу для создания индивидуально подобранных комбинаций для лечения при АГ (Davis L.L., 2015). В этом контексте рекомендации ESC/ESH (2013) не препятствуют назначению БβАР не только как компонента комбинированного антигипертензивного лечения, но и как препаратов инициального выбора.

Отметим, что в нашей стране существуют как двойные, так и тройные комбинации АГЛП, созданные на основе дигидропиридиновых производных БМКК. Постулируется, что потенцирование антигипертензивного эффекта и повышение приверженности пациента лечению будет способствовать большей вероятности достижения целевого АД по сравнению с монотерапией. Тонорма® («Дарница») — фиксированная комбинация БМКК нифедипина в сочетании с атенололом и хлорталидоном, рекомендованная для лечения пациентов с АГ. Возможность полноценной защиты органов-мишеней при однократном применении на фоне относительно низкой частоты развития побочных эффектов, требующих отмены терапии, придает этой антигипертензивной комбинации большую ценность (Salvetti A. et al., 1991). В ранее проведенных исследованиях доказана высокая эффективность подобной тройной комбинации у лиц пожилого возраста с изолированной систолической АГ, пациентов с АГ и субклиническим атеросклерозом, у женщин с АГ в перименопаузальный период, больных с диабетической нефропатией или иной формой ХБП, а также пациентов с тяжелой АГ (Salvetti A. et al., 1990; Avanzini F. et al., 1994; Casiglia E. et al., 1994; Hernández R.H. et al., 2003).

В целом дигидропиридиновые производные БМКК являются достаточно хорошей основой для проведения стратегии лечения при АГ в режиме монотерапии и создания двойных или тройных комбинаций, способствующих повышению эффективности лечения без существенного ухудшения его переносимости.

Учитывая биоэквивалентность оригинальному амлодипину, препарат Амлоприл®-Дарница может быть рекомендован для инициальной терапии у пациентов с АГ высокого КВР, включая лиц пожилого возраста с изолированной систолической АГ, при наличии документированного асимптомного атеросклероза, стабильной стенокардии напряжения, хронической обструктивной болезни легких, диабетической и недиабетической нефропатии, облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей. Препарат Тонорма® более предпочтителен у пациентов с умеренной и тяжелой АГ, сопутствующим субклиническим поражением органов-мишеней, требующих надежного контроля профиля АД, при отсутствии умеренной и тяжелой ренальной дисфункции, противопоказаний к назначению БβАР и непереносимости компонентов тройной комбинации.

Список использованной литературы

Получено 16.06.2015

Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работников

Амлоприл®-Дарница

Р.с. № UA/7940/01/01, № UA/7940/01/02 от 25.01.2013 г.
Состав. 1 таблетка содержит амлодипина бесилата 5 или 10 мг. Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты кальция. Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сосуды. Производные дигидропиридина. Амлодипин. Код АТС. C08C A01.
Побочные эффекты. Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения; со стороны иммунной системы: аллергические реакции; нарушения метаболизма и алиментарные расстройства: увеличение или уменьшение массы тела, гипергликемия; со стороны нервной системы: утомляемость, астения, недомогание, сонливость и др.; со стороны сердечно-сосудистой системы: приливы, усиленное сердцебиение, аритмия и др.;со стороны пищеварительной системы: боль в животе, тошнота, потеря аппетита, изменение вкусовых ощущений и др.; со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов и др.
С полной информацией о препарате можно ознакомиться в инструкции по медицинскому применению.

Пожалуйста выполните вход, чтоб ваш ответ было учтено

Амлодипин по структуре своей молекулы относится к производным:

Пролонгированный антигипертензивный эффект амлодипина обеспечивается:

Какое влияние на биодоступность амлодипина оказывает прием пищи?

Какой эффект оказывает сочетанное применение амлодипина и хлорталидона?

Какой путь экскреции свойственен амлодипину?

Какие побочные эффекты отмечают при применении амлодипина наиболее часто?

Каких эффектов, кроме антигипертензивного, можно достичь при применении амлодипина?

Способность амлодипина предотвращать развитие инсульта и ИМ у пациентов с АГ высокого риска:

Какие дополнительные эффекты амлодипина ожидаемы у пациентов с АГ и ИБС?

Согласно рекомендациям по лечению АГ ESC/ESH (2014), комбинированную терапию следует назначать:

С какими АГЛП, согласно рекомендациям по лечению АГ ESC/ESH (2014), предпочтительнее комбинировать амлодипин?

Какое влияние на приверженность терапии пациентов с АГ оказывают фиксированные комбинации на основе амлодипина?

Компании

Abbott
Astellas
Bionorica
Dr. Reddy’s
Jadran
Johnson
Kusum
Mili
Movihealth
Omegapharma
Polpharma
RG
Sandoz
Sanofi
Sun Pharma
Teva
Zentiva
Дарниця
Морион