О нас

Связь между селективностью НПВП и их эффективностью. Перспективы длительного лечения

УДК 616-002+615.065

С проблемой воспаления сталкивается каждый врач в своей клинической практике. Для того чтобы эффективно помочь пациенту избавиться от боли, сопровождающей воспаление, и ускорить выздоровление, необходимо разобраться в механизмах развития воспалительного процесса и знать о свойствах нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

Воспаление — защитная реакция организма на повреждение; в его развитии важная роль принадлежит ферменту циклооксигеназе (ЦОГ). Известны несколько изоформ ЦОГ, сходных по структуре, но выполняющих разные функции и включающиеся в разные фазы воспаления. Так, ЦОГ-1 находится почти во всех здоровых тканях, участвует в синтезе физиологических простагландинов, образующихся в организме в физиологических условиях и регулирующих работу органов. ЦОГ-1 имеет важное значение в инициации процесса воспаления. ЦОГ-2 появляется в очаге воспаления спустя 72 ч после повреждения мембран клеток. Именно она отвечает за синтез провоспалительных простагландинов и регулирует развитие гиперемии, боли, отека, иммунного ответа (табл. 1). ЦОГ-3 находится в гипоталамусе и отвечает за синтез простагландинов в центральной нервной системе. Они ответственны за повышение температуры тела и проведение болевых импульсов и не участвуют в воспалении.

Таблица 1. Изоформы ЦОГ, влияющие на воспаление

ЦОГ-1

ЦОГ-2

Конститутивная, физиологическая

Индуцибельная, патологическая

Присутствует во всех здоровых органах и тканях

Появляется только в очаге воспаления под влиянием цитокинов

Важная роль на начальных фазах воспаления

Важная роль в фазе разрешения воспаления

Основная роль в агрегации тромбоцитов

Не играет роли в агрегации тромбоцитов

Усиливает образование факторов защиты слизистой оболочки ЖКТ*

Усиливает заживление язвы

Несущественное влияние на овуляцию, имплантацию

Существенное влияние на овуляцию, имплантацию, перинатальный нефрогенез

Существенное влияние на родовую деятельность

Компенсаторное влияние на родовую деятельность

*Здесь и далее: ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.

Для купирования воспаления, как правило, применяют НПВП. Они отличаются между собой по способности угнетать различные изоформы ЦОГ, что определяет их фармакологические эффекты. Чем селективнее НПВП к ЦОГ-2 — тем более выражено противовоспалительное действие, менее выражено влияние на синтез физиологических простагландинов, а значит, более благоприятен профиль безопасности препарата.

НПВП условно разделяют на три группы, исходя из точки их приложения. 1-я группа — неселективные препараты (ибупрофен, диклофенак, индометацин и др.), в большей мере блокирующие ЦОГ-1, нежели ЦОГ-2, и нарушающие образование не только патологических, но и физиологических простагландинов в тканях. Это объясняет их основные побочные эффекты, например язвенное поражение ЖКТ, нарушение функции почек. 2-я группа — преимущественно селективные к ЦОГ-2. К ним относят мелоксикам, синтезированный с целью снижения гастроинтестинальной токсичности. 3-я группа — высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 — коксибы. Их преимущества связаны с резким снижением риска поражения ЖКТ, они проявляют высокую противовоспалительную и анальгезирующую активность. Однако установлено, что высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 повышают частоту кардиоваскулярных осложнений, таких как тромбоз. К высокоселективным ЦОГ-1-ингибиторам относят ацетилсалициловую кислоту, однако ввиду высокой гастротоксичности и других побочных эффектов ее применение как противовоспалительного средства в настоящее время ограничено (табл. 2).

Таблица 2. Классификация НПВП по активности к изоформам ЦОГ

Препарат

ЦОГ-1 (конститутивная)

ЦОГ-2 (индуцибельная)

Кеторолак

Сильное влияние

Посредственное влияние

Диклофенак

Сильное влияние

Сильное влияние

Ибупрофен и другие неселективные НПВП

Сильное влияние

Сильное влияние

Ацетилсалициловая кислота (в низких дозах)

Сильное влияние

Нимесулид

Посредственное влияние

Сильное влияние

Мелоксикам

Посредственное влияние

Сильное влияние

Коксибы

Сильное влияние

Синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка, тромбоцитах, почках

Синтез простагландинов в основном очаге воспаления

Итак, сильное угнетение ЦОГ-1 вызывает гастротоксичность, а высокая селективность в отношении ЦОГ-2 — высокий риск тромбоза. Следовательно, необходимо, чтобы НПВП сбалансированно влиял как на ЦОГ-1, так и на ЦОГ-2 (рис. 1)1. Как установлено, в терапевтических дозах противовоспалительная активность НПВП примерно одинакова, однако имеются существенные отличия в их безопасности.

Рис. 1. Действие разных НПВП по отношению к ЦОГ (адаптировано по: García Rodríguez L.A. et al., 2008)

Острая боль требует применения неселективных НПВП, поскольку в 1-е сутки в очаге воспаления доминирует ЦОГ-1. Хроническая боль сопровождается активацией ЦОГ-2 и образованием большого количества провоспалительных простагландинов, поэтому акцент смещается на более высокую селективность преимущественно селективных или высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2. В случае хронического воспаления, например при остреоартрите, необходима длительная терапия НПВП. Какой же НПВП будет оптимальным выбором в данном случае, с учетом селективности, эффективности и безопасности? На этот вопрос дают ответ результаты исследования IMPROVE (Impact of Meloxicam on Prescription Regimens in Osteoarthritis Versus Everyday care)2. В 6-месячном рандомизированном открытом параллельном клиническом исследовании приняли участие >1300 пациентов с остеоартритом тазобедренных, коленных суставов, суставов позвоночника и кистей. Их разделили на две группы:

  • 1-я — 662 пациента, получавших лечение мелоксикамом (Мовалис®) в дозе 7,5 мг 1 раз в сутки, но при необходимости дозу увеличивали до 15 мг/сут;
  • 2-я — 647 пациентов, получавших любой другой НПВП на выбор врача в терапевтической суточной дозе.

В результате в группе получавших мелоксикам терапевтический успех, который определяли как продолжение лечения исследуемым лекарственным препаратом без приема других НПВП или как отсутвие необходимости продолжения лечения исследуемым препаратом, достигнут у 66,8% пациентов (p<0,0005). В то же время у лиц, получавших другие НПВП, средний показатель успешности терапии составил 45% — разница в >20% достаточно существенна (рис. 2).

Рис. 2. Результаты исследования IMPROVE

Структура неудач в исследовании IMPROVE представлена на рис. 3. Существенная причина тому — нежелательные реакции и недостаточная эффективность препаратов. Сравнение показало, что частота нежелательных реакций и неэффективности мелоксикама почти в 2 раза ниже по сравнению с другими НПВП.

Рис. 3. Причины неудач терапии в исследовании IMPROVE

Итак, оптимальный НПВП должен быть умеренно селективным к ЦОГ-2, что обеспечит высокую противовоспалительную, а значит, и анальгезивную активность, а также благоприятный профиль безопасности. Хронический воспалительный синдром требует длительной терапии и применения препарата с минимальными проявлениями побочных эффектов. Этим требованиям в полной мере отвечает мелоксикам (Мовалис®), что подтверждено результатами клинических исследований.


1García Rodríguez L.A., Tacconelli S., Patrignani P. (2008) Role of dose potency in the prediction of risk of myocardial infarction associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the general population. J. Am. Coll. Cardiol., 52(20): 1628–1636.
2Gagnier P., Hwang E. (2002) Meloxicam versus usual care NSAIDs for the treatment of osteoarthritis in a usual care setting. The results of the IMPROVE trial. Ann. Rheum. Dis., 61(Suppl. 1): 421.

Пожалуйста выполните вход, чтоб ваш ответ было учтено

Побочные эффекты НПВП в отношении ЖКТ обусловлены:

Какие пациенты принимали участие в исследовании IMPROVЕ?

Результаты исследования IMPROVЕ:

Компании

Abbott
Astellas
Bionorica
Dr. Reddy’s
Jadran
Johnson
Kusum
Mili
Movihealth
Omegapharma
Polpharma
RG
Sandoz
Sanofi
Sun Pharma
Teva
Zentiva
Дарниця
Морион