Патогенетичні аспекти розвитку остеопорозу у пацієнтів із ревматологічними хворобами як основа концепції лікування.
Частина 2. Лікування і профілактика глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу

Коваленко Володимир Миколайович — академік НАМН України, професор, доктор медичних наук, директор ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України, президент Асоціації ревматологів України

Шуба Неоніла Михайлівна — професор, доктор медичних наук, кафедра терапії та ревматології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, віце-президент Асоціації ревматологів України

Борткевич Олег Петрович — доктор медичних наук, провідний науковий співробітник відділу некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України


Тактика ведення пацієнтів, які застосовують глюкокортикоїди (ГК)

Системний прийом ГК тривалістю >3 міс є одним із ключових чинників розвит­ку остеопорозу (ОП).

Враховуючи рекомендації Американської ревматологічної колегії (American College of Rheumatology — ACR), клінічні рекомендації Російської асоціації з остеопорозу, а також дані великої кількості метааналізів, можна зробити висновок, що безпечних доз ГК не існує і ризик розвитку ОП є високим при прийомі ГК у будь-яких дозах (Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. (ред.), 2009; Grossman J.M. et al., 2010).

Підвищення ризику переломів існує навіть при застосуванні ГК у дозі 2,5–7,5 мг/добу. Використання мінімальних, так званих рятівних доз ГК, що альтернує режим прийому, також впливає на кістки. Це відобразилося у змінах у клінічних рекомендаціях. Так, порівняно з попередньою в новій редакції ACR 2010 щодо профілактики та лікування ГК-індукованого ОП (ГКі-ОП) доза ГК при пероральному застосуванні, що не вимагає обов’язкового остеоденситометричного контролю, знижена з 7,5 до 5 мг у еквіваленті преднізолону. Ймовірно, що подальші рекомендації визначатимуть обов’язкове обстеження хворих, які застосовують ГК перорально в будь-якій дозі.

У зв’язку з цим на перше місце виходить не доза, а тривалість застосування ГК (>3 міс), що викликає необхідність проведення лікувально-профілактичних заходів у цих хворих.

Ризик переломів різко підвищується відразу після початку терапії ГК і різко знижується після її припинення (залишаючись, проте, вище загального ризику у популяції), а також при частих коротких курсах терапії ГК. Встановлено тісний взаємозв’ язок між зниженням мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) і підвищенням ризику переломів при прийомі ГК. У ряді досліджень відзначено підвищення ризику переломів при терапії ГК у хворих із нормальною чи дещо зниженою МЩКТ, що може бути зумовлено впливом ГК на якість кісток.

Відсутність в Україні системи оцінки ризиків переломів FRAX (Fracture Risk Assessment Tool), яка лягла в основу рекомендацій ACR 2010 та рекомендацій Європейської антиревматичної ліги (European League Against Rheumatism — EULAR) щодо лікування ОП, робить неможливим повністю використовувати рекомендації IOF (International Osteoporosis Foundation) в українських реаліях. Як альтернативу системі FRAX AСR пропонує використовувати таблицю визначення ризику переломів, засновану на даних рентгенденситометрії, що також неприйнятно в Україні, оскільки рекомендувати рентгенденситометрію всім хворим, які застосовують ГК, неможливо. Рекомендації щодо застосування бісфосфонатів (оскільки тільки бісфосфонати визнані як препарати першої лінії в лікуванні ГКі-ОП) також засновані на розподілі пацієнтів на групи ризику і підборі того чи іншого бісфосфонату, ґрунтуючись на FRAX, що також робить неможливим їх 100% адаптацію до Українських національних рекомендацій.

Тому для Українських національних рекомендацій робочою групою Асоціації ревматологів України розроблений алгоритм тактики ведення пацієнтів, які застосовують ГК, з урахуванням наявності переломів в анамнезі й тривалості лікування, простий і зрозумілий для практикуючих лікарів будь-якого міждисциплінарного рівня (рис. 1).

Рис. 1
 Тактика ведення пацієнтів, які приймають ГК (згідно з рекомендаціями EULAR 2008)
Тактика ведення пацієнтів, які приймають ГК (згідно з рекомендаціями EULAR 2008)

Висновки:

1. Пацієнтів будь-якого віку і статі, які тривало (>3 міс) приймають ГК, відносять до групи високого ризику розвитку ОП і переломів.

2. Ризик переломів підвищується при частих коротких курсах терапії ГК.

3. Лікувальні та профілактичні заходи необхідно проводити одночасно з тривалою (>3 міс) терапією ГК.

Лікування і профілактика ГКі-ОП

Класифікація препаратів для лікування ОП, у тому числі ГКі-ОП, наведена у табл. 1.

Таблиця 1. Патогенетична терапія ОП
Стимулятори кісткоутворення Антирезорбенти Стимулятор кісткоутворення + антирезорбент Стимулятор кісткоутворення + антирезорбент + вплив на стан м’язової системи Вітамінні добавки
Фториди Бісфосфонати Стронцію ранелат Альфакальцидол Вітамін D
Анаболічні стероїди Естрогени Осеїн-гідроксиапатитний комплекс Кальцитріол Кальцій
Паратиреоїдний гормон (ПТГ) Кальцитоніни Комбінації кальцій + вітамін D

Вітамін D і кальцій

З метою корекції рівня D-гормону як основного природного регулятора кісткоутворення пацієнтам, які отримують ГК, можна рекомендувати додаткове застосування вітаміну D та кальцію. Їх основними джерелами є продукти харчування і препарати кальцію. Перевагу надають карбонату кальцію, але застосовують також цитрат і лактат кальцію. Доза вітаміну D, рекомендована при ГКі-ОП, становить 800 МО/добу, елементарного кальцію — 1000–1500 мг/добу.

Препарати вітаміну D і кальцію мають бути обов’язковим компонентом будь-якої схеми лікування хворих на ОП, які тривало застосовують ГК за різними медичними показаннями. Проте їх використання у монотерапії на фоні лікування ГК є недостатнім для запобігання зниженню МЩКТ і зниженню ризику переломів.

Монотерапія препаратами кальцію на фоні лікування ГК не впливає позитивно на МЩКТ. За даними Кокранівського огляду A. Avenell та співавторів (2005), виявлено неістотний ефект монотерапії вітаміном D у запобіганні переломам стегнової кістки (7 досліджень, 18 668 пацієнтів, відносний ризик (relative risk, risk ratio —RR) — 1,17; 95% довірчий інтервал (сonfidence interval — СІ) — 0,98–1,41) і хребців (4 дослідження, 5698 пацієнтів, RR — 1,13; 95% СІ — 0,50–2,55). Застосування вітаміну D та кальцію запобігало незначному зниженню переломів стегнової кістки (7 досліджень, 10 376 учасників, RR — 0,81; 95% СІ — 0,68–0,96), але ефект виявлений лише в обмеженій групі пацієнтів.

Активні метаболіти вітаміну D

Основною метою застосування активних метаболітів вітаміну D (кальцитріолу, альфакальцидолу) при різних формах ОП є нормалізація рівня D-гормону в організмі для реалізації його ефекту.

Однією із найважливіших патогенетичних ланок розвитку ГКі-ОП є порушення синтезу D-гормону на рівні нирок (рис. 2) (Коваленко В.М. та співавт., 2011). Із врахуванням цієї особливості патогенезу ГКі-ОП найбільш ефективно проводити корекцію дефіциту D-гормону із застосуванням активних метаболітів вітаміну D — у монотерапії та в комбінації з бісфосфонатами, стронцію ранелатом, кальцитоніном.

Рис. 2
 Вітамін D, D-гормон і D-ендокринна система (Шварц Г.Я., 2009)
Вітамін D, D-гормон і D-ендокринна система (Шварц Г.Я., 2009)VDR — vitamin D receptor.

Їх застосування поєднано з вітаміном D недоцільно. Звичайне застосування активних метаболітів вітаміну D не потребує прийому препаратів кальцію. Ризик розвитку гіперкальцемії при прийомі кальцитріолу значно перевищує такий у альфакальцидолу.

Кальцитріол

Кальцитріол (1 α,25(ОН)2D3, D-гормон) швидко всмоктується при прийомі всередину. Період напіввиведення становить 3–6 год. Режим прийому — 0,25 мкг 2 рази на добу. Максимальна терапевтична доза — 0,6 мкг/добу. Терапевтичне вікно вузьке — 0,5–0,6 мкг/добу.

Застосування кальцитріолу запобігає зниженню МЩКТ поперекового відділу хребта і шийки стегнової кістки. Зниження ризику переломів хребців і периферичних переломів не доведено. У пацієнтів із ревматичними захворюваннями і ГКі-ОП застосування кальцитріолу (0,25–1,0 мкг/добу) виявилося неефективним щодо впливу на МЩКТ передпліччя (Dykman T.R. et al., 1984).

У подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні (РКД) C.F. McDonald та співавторів (2006) застосування кальцитріолу (0,5 мкг/добу) у хворих на бронхіальну астму, які отримували інгаляційні ГК, не запобігало зниженню кісткової маси в поперековому відділі хребта (p<0,001) і шийці стегнової кістки (p<0,03) порівняно з плацебо.

За даними G.A. Ledger та співавторів (1994), застосування кальцитріолу (1 мкг/добу перорально) протягом 1 тиж зумовило зниження рівня ПТГ у пацієнток похилого віку з ОП.

D-гормон виявляє імунорегуляторні ефекти in vitro і in vivo, знижуючи експресію клітин Т-хелперів 1 (Th1) безпосередньо або опосередковано, інгібуючи інтерлейкін (interleukin — ІL)-12 з моноцитів, збільшує продукцію клітин Th2, що продукують цитокіни, які володіють остеопротекторною дією (ІL-4, -10), володіє протекторними властивостями щодо остеобластів відносно індукованої фактором некрозу пухлини-α (tumor necrosis factor-α — TNF-α) загибелі клітин (рис. 3).

Рис. 3
 Інгібування D-гормоном продукції цитокінів (Müller K. et al., 1992)
Інгібування D-гормоном продукції цитокінів (Müller K. et al., 1992)

Альфакальцидол

Альфакальцидол (1α(ОН)D3) є про-D-гормоном, який дуже швидко біотрансформується у печінці в кальцитріол. Час досягнення максимальної концентрації в плазмі крові становить 8–18 год. Середньотерапевтична доза альфакальцидолу для лікування і профілактики ГКі-ОП — 1 мкг 1 раз на добу. При необхідності дозу можна підвищити до 3–4 мкг/добу.

Оригінальним препаратом альфакальцидолу, зареєстрованим в Україні, є Альфа Д3-Тева («Teva», Ізраїль).

У РКД J.Y. Reginster та співавторів (1999) застосування альфакальцидолу (1 мкг/добу) протягом 12 міс у пацієнтів, які отримували ГК у високих дозах (≥30 мг/добу в еквіваленті преднізолону) за різними медичними показаннями, запобігало втраті кісткової тканини у поперековому відділі хребта порівняно з плацебо (0,39% та –5,67% відповідно; p=0,02).

У метааналізі R.N. de Nijs та співавторів (2004) доведено вищу ефективність активних метаболітів вітаміну D в запобіганні зниженню МЩКТ поперекового відділу хребта (сумарний RR — 0,35; 95% СІ — 0,18–0,52) і зниженні ризику переломів хребців (сумарний RR — 0,56; 95% СІ — 0,34–0,92) порівняно з відсутністю лікування, плацебо, нативним вітаміном D і/або препаратами кальцію.

Застосування альфакальцидолу ефективніше запобігало переломам хребців (RR — 0,64; 95% СІ — 0,44–0,92) порівняно з нативним вітаміном D (Schacht E. et al., 2005). У трирічному РКД J.D. Ringe та співавторів (2004) показано, що застосування у пацієнтів з ГКі-ОП альфакальцидолу (1 мкг/добу) і кальцію (500 мг/добу) сприяло достовірному підвищенню МЩКТ поперекового відділу хребта і шийки стегнової кістки (на 2,4 та 1,2% відповідно) порівняно з пацієнтами групи контролю, які застосовували вітамін D (1000 МО/добу) і кальцій (500 мг/добу) (на 0,8 та 0,8% відповідно), а також ефективніше зменшувало кількість переломів будь-якої локалізації (19,4 та 40,65% відповідно; зниження ризику (risk reduction) — 0,52; 95% CI — 0,25–0,71; p=0,001) та знижувало інтенсивність болю в спині (р<0,0001) (рис. 4).

Рис. 4
 Ефективність застосування альфакальцидолу щодо попередження переломів порівняно з вітаміном D (Ringe J.D. et al., 2004)
Ефективність застосування альфакальцидолу щодо попередження переломів порівняно з вітаміном D (Ringe J.D. et al., 2004)

У РКД тривалістю 1 рік, проведеному у 89 хворих на гломерулонефрит, які застосовували ГК, оцінено ефект лікування альфакальцидолом (1 та 0,5 мкг/добу) у поєднанні з карбонатом кальцію (750 мг/добу). Групу контролю становили пацієнти, які приймали карбонат кальцію (750 мг/добу). Доведена не лише перевага альфакальцидолу у запобіганні зниженню МЩКТ поперекового відділу хребта порівняно з групою контролю, але і дозозалежний ефект впливу препарату на МЩКТ поперекового відділу хребта і шийки стегнової кістки через 3; 6 і 12 міс лікування (Wüster C. et al., 1995).

Ефективність застосування вітаміну D (1000 МО/добу) і альфакальцидолу (1 мкг/добу) вивчали у 4-тижневому дослідженні за участю 65 пацієнтів із ревматоїдним артритом і остеопенією. Альфакальцидол достовірно ефективніше, ніж вітамін D та кальцій, знижував екскрецію з сечею маркера резорбції кісткової тканини — N- кінцевого телопептиду колагену I типу (N-telopeptide of type I collagen — NTX) і рівень ПТГ. Крім того, лише у групі пацієнтів, які застосовували альфакальцидол, спостерігали зниження концентрації TNF-α, зростання сили скелетних м’язів (p<0,05) і суттєве зменшення суми балів за шкалою больового синдрому (p<0,05) (Schacht E. et al., 2005).

Терапія альфакальцидолом (0,5–1 мкг/добу) протягом 2 років перешкоджала втраті кісткової тканини, особ­ливо в поперековому відділі хребта у 112 пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів, і у 42 пацієнтів із ревматоїдним артритом, які застосовували ГК (Dequeker J. et al., 2000).

За результатами дослідження H. Orimo (1994) при застосуванні альфакальцидолу (0,5 та 1 мкг/добу) у 13 550 пацієнтів з ОП протягом 6 років кількість переломів хребців була значно меншою порівняно з групою контролю (р=0,029), а частота побічних ефектів — лише 1,1%.

При застосуванні альфакальцидолу (0,5 мкг/добу) у пацієнток у період постменопаузи з ОП фракційна абсорбція радіактивного кальцію в кишечнику збільшилася у 2,27 раза, ніж при застосуванні вітаміну D та кальцію (Francis R.M. et al., 1996).

Результати систематичного огляду ефективності застосування альфакальцидолу і кальцитріолу у попередженні переломів представлені у табл. 2.

Таблиця 2. Систематичний огляд ефективності застосування альфакальцидолу і кальцитріолу у попередженні переломів при первинному ОП (O’Donnell S. et al., 2008)
Вертебральні переломи
Кількість досліджень 13
Кількість пацієнтів 1396
Зниження ризику переломів OR — 0,89 (95% СІ — 0,57–1,39)
Альфакальцидол (субгрупа)
Кількість досліджень 5
Кількість пацієнтів 410
Зниження ризику переломів OR — 0,50 (95% СІ — 0,25–0,98)
Кальцитріол (субгрупа)
Кількість досліджень 8
Кількість пацієнтів 986
Зниження ризику переломів OR — 1,19 (95% СІ — 0,70–2,02)
Невертебральні переломи
Кількість досліджень 6
Кількість пацієнтів 1014
Зниження ризику переломів OR — 0,51 (95% СІ — 0,30–0,88)
OR (odds ratio) — відношення шансів.

Ефективність застосування комбінації альфакальцидол + бісфосфонат наведена на рис. 5.

Рис. 5
 Ефективність застосування комбінації альфакальцидол + бісфосфонат у пацієнтів, резистентних до терапії алендроновою кислотою та вітаміном D (Gaál J. et al., 2009)
Ефективність застосування комбінації альфакальцидол + бісфосфонат у пацієнтів, резистентних до терапії алендроновою кислотою та вітаміном D (Gaál J. et al., 2009)

У дослідженні D. Felsenberg та співавторів (2011) міцність кісток (stress strain index — SSI) у пацієнтів, які застосовували алендронову кислоту та альфакальцидол, була вирогідно (p=0,001) вищою, ніж у тих, які застосовували алендронову кислоту та плацебо.

РКД ААС (Alfacalcidol Alendronate Combined) показало, що у пацієнтів з ОП через 2 роки від початку терапії комбінацією алендронова кислота (70 мг/тиж) + альфакальцидол (Альфа Д3-Тева) (1 мкг/добу) + кальцій (500 мг/добу) кількість нових переломів була значно меншою, ніж у тих, які застосовували алендронову кислоту (70 мг/тиж) + вітамін D (1000 МО/добу) + кальцій (1000 мг/добу), а також у тих, які застосовували альфакальцидол (Альфа Д3-Тева) (1 мкг/добу) + кальцій (500 мг/добу) (Ringe J.D. et al., 2007) (рис. 6).

Рис. 6
 Дослідження ААС: кількість нових переломів у пацієнтів з ОП (Ringe J.D. et al., 2007)
Дослідження ААС: кількість нових переломів у пацієнтів з ОП (Ringe J.D. et al., 2007)

Таким чином, введення до схеми лікування ОП альфакальцидолу замість вітаміну D у монотерапії або його застосування у комбінації з іншими антирезорбентами може значно підвищити ефективність терапії щодо зниження частоти нових переломів.

Бісфосфонати

Бісфосфонати — стабільні аналоги пірофосфату — характеризуються наявністю зв’язків Р–С–Р. На сьогодні синтезовано низку бісфосфонатів, активність яких залежить від довжини і структури бічного ланцюга. Бісфосфонати мають велику спорідненість до апатиту кісток in vitro та in vivo, що є основою їх клінічного застосування. Вони є потужними інгібіторами резорбції кісткової тканини за рахунок зменшення кількості остеокластів шляхом підвищення їх апоптозу. Здатність бісфосфонатів пригнічувати резорбцію кісткової тканини in vitro широко варіює в різних сполуках (до 10 тис. разів), що зумовлює їх застосування у клінічній практиці у різних дозах.

Механізм впливу бісфосфонатів на остеобласти полягає у пригніченні активності аденозинтрифосфатази, порушенні цитоскелета й гофрованої облямівки.

Біодоступність бісфосфонатів при прийомі всередину достатньо низька і становить 1–3% прийнятої дози й ще більше знижується під впливом їжі, кальцію, заліза, кави, чаю та апельсинового соку. Бісфосфонати швидко виводяться із плазми крові, приблизно 50% потрапляє в кісткову тканину, а решта виводиться із сечею. Період напіввиведення з кісток досить тривалий.

Загалом лікування бісфосфонатами достатньо безпечне. При прийомі per os вони можуть викликати шлунково-кишкові розлади. Деякі амінобісфосфонати (алендронова кислота) рідко спричиняють розвиток езофагіту. Внутрішньовенне введення бісфосфонатів може індукувати тимчасові фазні реакції з лихоманкою, болем у кістках і м’язах, які послаблюються і зникають при подальших курсах лікування. У хворих з онкопатологією, яким вводили внутрішньовенно памідронову кислоту або золедронову кислоту у високих дозах, описано розвиток остеонекрозу щелепи. Частота його виникнення у хворих на ОП винятково низька (порядку 1 на 100 тис. випадків), а причинно-наслідковий зв’язок з лікуванням бісфосфонатами не доведений.

Найбільш застосовуваними бісфосфонатами у світі є алендронова кислота та ризедронова кислота.

Докази ефективності застосування алендронової кислоти отримані у ході 3–5-річних РКД. Найбільші з них: FOSIT (Fosamax International Trial) — багатоцентрове (34 країни) подвійне сліпе РКД, що включало 1908 жінок у період постменопаузи з ОП, які застосовували щодня протягом 12 міс алендронову кислоту (10 мг/добу); FIT (Fracture Intervention Trial) — багатоцентрове (11 центрів США) подвійне сліпе РКД за участю 2023 жінок у період постменопаузи, які застосовували алендронову кислоту (5 і 10 мг/добу) протягом 3 років, а також 10-річне спостереження пацієнтів, які продовжували застосовувати алендронову кислоту (5 і 10 мг/добу) або становили групу плацебо (FLEX — Fracture Intervention Trial Long-Term Extension). Застосування алендронової кислоти показало високу ефективність, підвищуючи МЩКТ у всіх ділянках вимірювання від 5,4% у шийці стегнової кістки до 13,7% у хребті, достовірно знизилася частота переломів хребців (на 47%), стегнової кістки (на 51–56%), передпліччя (на 48%), у 64% хворих зменшився прогрес деформації хребців (Black D.M. et al., 1993; Felsenberg D. et al., 1998; Schwartz A.V. et al., 2010).

Лікування ризедроновою кислотою (2,5 або 5 мг/добу) жінок у період постменопаузи з ОП, які в минулому мали переломи тіл хребців, знижувало частоту подальших переломів хребців на 40–49%, а невертебральних переломів — на 30–36% порівняно з плацебо. У великій популяції жінок літнього та старечого віку продемонстровано, що застосування ризедронової кислоти вірогідно знижувало ризик переломів стегнової кістки на 30%. Цей ефект був більш вираженим у жінок віком 70–79 років (на 40%), але не спостерігався у жінок віком >80 років без ОП (Harris S.T. et al., 1999; Rackoff P., 2009).

Подвійне сліпе РКД S.T. Harris та спів­авторів (1999) продемонструвало, що лікування жінок у період постменопаузи віком <85 років з як мінімум одним переломом хребців в анамнезі ризедроновою кислотою (5 мг/добу) протягом 3 років знизило загальну частоту нових переломів хребців порівняно з плацебо на 41% (95% СІ — 18–58%).

Застосування у жінок у період постменопаузи з ОП ібандронової кислоти щоденно (2,5 мг/добу) або з інтервалом >2 міс протягом 3 років знижувало ризик виникнення переломів хребців на 62% (р=0,0001) і 50% (р=0,0006) відповідно порівняно з плацебо (Chesnut III C.H. et al., 2004).

У подвійному сліпому РКД D.M. Black та співавтори (2007) оцінювали ефективність 15-хвилинної внутрішньовенної інфузії золедронової кислоти (5 мг 1 раз на рік) протягом 3 років у жінок в період постменопаузи з ОП. Лікування на 70% зменшувало кількість переломів хребців порівняно з плацебо (RR — 0,30; 95% CІ — 0,24–0,38), переломів стегнової кістки — на 41% (відношення ризиків (hazard ratio — HR) — 0,59; 95% CІ — 0,42–0,83) (Black D.M. et al., 2007).

Внутрішньовенне введення золедронової кислоти через короткий проміжок часу після перелому стегнової кістки знижує ризик переломів у подальшому та рівень пов’язаної з ними смертності (Eriksen E.F. et al., 2009).

ПТГ

У жінок у період постменопаузи з ГКі-ОП терапія ПТГ у поєднанні із замісною гормональною терапією естрогеном сприяє підвищенню МЩКТ у поперековому відділі хребта. N.E. Lane та співавтори (2000) вивчали ефективність застосування у таких пацієнток ПТГ (400 МО/добу підшкірно протягом 12 міс) та замісної гормональної терапії естрогеном порівняно з терапією лише естрогеном. Через 12 міс лікування відзначено значне підвищення (р<0,001) МЩКТ поперекового відділу хребта у групі застосування ПТГ, подальше її збільшення протягом наступних 12 міс спостереження та відсутність змін у пацієнток, які отримували лише замісну гормональну терапію. Відзначено значне підвищення біохімічних маркерів формування та резорбції кісткової тканини протягом 12 міс терапії та протягом 6 міс після її припинення.

У подвійному сліпому РКД K.G. Saag та співавторів (2007) тривалістю 18 міс за участю 428 пацієнтів з ОП, які застосовували ГК (≥5 мг/добу в еквіваленті преднізолону) протягом >3 міс, оцінено ефективність застосування терипаратиду (20 мкг 1 раз на добу) і алендронової кислоти (10 мг 1 раз на добу). Через 6 міс терапії суттєві відмінності МЩКТ між групами, що демонструють перевагу застосування терипаратиду, визначені у поперековому відділі хребта, через 12 міс — у стегні. Через 18 міс терапії підвищення МЩКТ поперекового відділу хребта становило 7,2±0,7 і 3,4±0,7% (р<0,001), нових переломів хребців — 0,6 і 6,1% (р=0,004) відповідно. У переважної більшої пацієнтів, які застосовували терипаратид, був підвищений рівень кальцію в сироватці крові.

Кальцитонін лосося

Кальцитонін лосося у парентеральній та інтраназальній формі використовують як препарати з доведеною ефективністю щодо підвищення МЩКТ у дослідженнях по первинній, вторинній профілактиці та лікуванню ГКі-ОП.

У найбільш масштабному дослідженні застосування кальцитоніну лосося PROOF (Prevent Recurrence Of Osteoporotic Fracture), яке проводили протягом 5 років у 47 центрах США і Великобританії, частота нових переломів хребців у хворих, які застосовували кальцитонін лосося (200 МО/добу інтраназально) порівняно з плацебо знизилася на 33% (RR — 0,67; 95% СІ — 0,47–0,97) (Chesnut III C.H. et al., 2000).

Результати дослідження QUEST (Qua­litative Effects of Salmon Calcitonin study) свідчать про поліпшення якості кісткової тканини у жінок у період постменопаузи з ОП на фоні терапії кальцитоніном лосося. Лікування привело до достовірного зниження специфічного маркера резорбції кісткової тканини на 22,5%. При цьому МЩКТ поперекових хребців підвищилася лише на 0,8% (Chesnut III C.H. et al., 2005).

Найістотніше, що результати обох досліджень показали, що застосування кальцитоніну лосося (200 МО/добу) знижує ризик виникнення переломів хребців і покращує якість кісток більшою мірою, ніж підвищує МЩКТ. За допомогою магнітно-резонансної томографії в певних відділах скелета виявлено достовірне збільшення кількості трабекул на 1–9%, збільшення відношення кісткового об’єму до загального об’єму — на 2–10%, збільшення товщини трабекул — на 0,1–1,5%, зменшення резорбтивних порожнин у трабекулі — на 3–14%, зменшення часу релаксації — на 2,6–7,4%.

Відповідно до висновків фахівців дослідження PROOF рекомендовано застосовувати кальцитонін лосося інтраназально в одноразовій дозі 200 МО/добу безперервно протягом 3–5 років. Також є досвід циклічного застосування препарату (чергування 2–3-місячних терапевтичних курсів з 2–3-місячними перервами у лікуванні), хоча ефективність такого застосування все ж потребує оцінки. Одночасно з кальцитоніном лосося застосовують кальцій (500–1000 мг/добу) і за показаннями — вітамін D (200–400 МО/добу). Кальцитонін лосося може бути використаний для профілактики прогресуючого розрідження кісткової тканини у хворих з остеопенією. У таких випадках режими застосування препарату такі ж самі, як і при лікуванні ОП.

Висновки:

1. Пацієнтам, які застосовують ГК та бісфосфонати, обов’язково необхідно проводити корекцію дефіциту D-гормону і відновлення балансу кальцію.

2. Враховуючи особливості патогенезу ГКі-ОП (порушення метаболізму вітаміну D на рівні нирок) найбільш ефективно проводити корекцію дефіциту D-гормону з використанням активних метаболітів вітаміну D (альфакальцидолу), а не вітаміну D.

3. У пацієнтів з ГКі-ОП застосування активних метаболітів вітаміну D у вигляді моно- або комбінованої (разом із бісфосфонатами, стронцію ранелатом та іншими препаратами) терапії є патогенетично виправданим і може розглядатися у ролі базового лікування. За результатами численних клінічних досліджень і їх метааналізів це як мінімум у 2 рази підвищує ефективність запобігання переломам при будь-якій формі ОП.

Профілактика падінь

Близько 30% осіб віком старше 65 років мають щонайменше 1 падіння на рік, а серед осіб старше 80 років падіння реєструють у кожного другого. Усунення чинників, що підвищують ризик падінь, є профілактикою падінь. Проте за відсутності випадків падінь у минулому лише оцінка і зміна домашньої обстановки не знижують ризику падінь.

Чинники, які підвищують ризик падінь, і самі падіння необхідно враховувати при оцінці ризику переломів. Падіння призводять до переломів незалежно від наявності у пацієнта ОП, проте серед осіб із ОП ризик переломів вищий.

Для оцінки ризику падінь у осіб віком старше 65 років доцільно використовувати такі тести:

  • стояння на одній нозі з розплющеними очима (<10 с);
  • неможливість пройти без зупинки 100 м;
  • неможливість вставання зі стільця без опирання на руки;
  • оцінка кліренсу креатиніну (creatinine clearance — CrCl). Рівень CrCl <65 мл/хв є значущим і незалежним чинником ризику кількості падаючих і падінь (рис. 7, табл. 3).
Рис. 7
 Частка переломів різної локалізації у осіб похилого віку з ОП залежно від ClCr (Dukas L. et al., 2005
Частка переломів різної локалізації у осіб похилого віку з ОП залежно від ClCr (Dukas L. et al., 2005b)
Таблиця 3. Залежність ризику падінь і переломів від рівня CrCl (Dukas L. et al., 2005b)
Показник CrCl <65 мл/хв (n=3238) CrCl ≥65 мл/хв (n=2075) р
Падіння, n 1775 773
Частка осіб, схильних до падінь,% 37,1 22,6 <0,0001
Переломи, n/%
стегнової кістки 253/7,8 78/3,8 <0,0001
променевої кістки 285/8,8 104/5,1 <0,0001
хребців 607/18,8 268/12,9 <0,0001
у тому числі асоційовані з падіннями 490 на 1775 (27,6%) 181 на 773 (23,4%) 0,027

D-гормон відіграє важливу роль як у диференціюванні та проліферації клітин скелетних м’язів, так і в реалізації кальцій-залежних механізмів, що є одними із центральних у процесі м’язового скорочення, тому його дефіцит в організмі пацієнтів з ОП відіграє важливу роль у патогенезі падінь.

Відновлення рівня D-гормону є центральною ланкою у профілактиці падінь та спонтанних низькотравматичних переломів. За даними K.A. Faulkner та співавторів (2006), вища концентрація D-гормону в сироватці крові пов’язана з нижчим ризиком падінь (р=0,039) у жінок старшого віку.

Ряд великих досліджень і метааналізів підтверджує, що активні метаболіти вітаміну D набагато ефективніші, ніж нативний вітамін D щодо запобігання спонтанним падінням. За результатами подвійного сліпого РКД STOPIT (Sites Testing Osteoporosis Prevention/Intervention Treatments), частота падінь у пацієнток, які застосовували кальцитріол була на 15%, а в перерахунку на 1 людину — на 30% нижчою, ніж у групі плацебо. У пацієнток не виявлено серйозного дефіциту вітаміну D: рівень кальцидіолу (25(ОН)D3) у сироватці крові становив у середньому близько 30 нг/мл (або 75 нмоль/л).

За результатами метааналізу даних клінічних досліджень встановлено статистично достовірне більш виражене зменшення кількості падаючих у групі пацієнтів, які застосовували альфакальцидол (1 мкг/добу) (OR — 0,71; 95% CI — 0,55–0,92) (Bischoff-Ferrari H.A. et al., 2004), а за даними подвійного сліпого РКД L. Dukas та співавторів (2005a), застосування альфакальцидолу (Альфа Д3-Тева) (1 мкг/добу) протягом 36 тиж у пацієнтів із CrCl <65 мл/хв значно знижувало частоту падінь порівняно з плацебо (рис. 8).

Рис. 8
 Ефективність застосування альфакальцидолу (1 мкг/добу) порівняно з плацебо щодо ризику падінь у пацієнтів із CrCl <65 мл/хв (Dukas L. et al., 2005
Ефективність застосування альфакальцидолу (1 мкг/добу) порівняно з плацебо щодо ризику падінь у пацієнтів із CrCl <65 мл/хв (Dukas L. et al., 2005a)

При застосуванні альфакальцидолу (1 мкг/добу) протягом 18 міс частота переломів у осіб похилого віку з хворобою Паркінсона (тобто осіб, схильних до падінь) була вірогідно нижчою порівняно з плацебо (р=0,0028) (Sato Y. et al., 1999).

Результати клінічних досліджень свідчать про те, що ефективність ралоксифену, бісфосфонатів (алендронової кислоти, ризедронової кислоти) і естрогенів щодо зниження частоти падінь сумнівна.

Для зниження ризику падінь жінкам в період пери- і постменопаузи рекомендують виявляти і лікувати захворювання нервової і кістково-м’язової систем, при яких збільшується частота падінь. Необхідно також коригувати дози препаратів, що володіють седативною дією, тренувати координацію і ходьбу. Жінкам більш старшого віку необхідно додатково рекомендувати носити стійке взуття на низькому каблуці, закріплювати килими і дроти, зменшити захаращеність приміщень, тримати вільними коридори, проходи і сходи, використовувати неслизькі килимки і поручні у ваннах, а також поручні уздовж сходів.

У осіб віком старше 65 років індивідуально підібрані програми фізичних вправ з поступовим збільшенням м’язової сили, тренуванням рівноваги і ходьбою зменшують ризик падінь. Результати систематичного огляду 62 РКД щодо профілактики падінь у осіб похилого віку показали ефективність багатокомпонентних програм, які включають корекцію зору, відміну психотропних медикаментів, облік і лікування супутніх захворювань, виконання фізичних вправ, тренування рівноваги, оцінку і зміну домашньої обстановки, навчання стереотипу рухів (Gillespie L.D. et al., 2003).

Висновки:

1. Багатокомпонентні програми, що включають корекцію зору, відміну психотропних медикаментів, облік і лікування супутніх захворювань, оцінку і зміну домашньої обстановки, навчання стереотипу рухів ефективні у профілактиці падінь у осіб літнього віку.

2. Індивідуально підібрані програми фізичних вправ з поступовим збільшенням м’язової сили, тренуванням рівноваги і ходьбою зменшують ризик падінь у осіб віком старше 65 років.

3. Виявлення і лікування захворювань нервової та кістково-м’язової систем, при яких підвищується частота падінь, корекція доз препаратів, що виявляють седативну дію, тренування координації та ходьби знижують ризик падінь серед жінок у період пери- і постменопаузи.

4. Особам більш старшого віку додатково рекомендується закріплювати килими і дроти, що бовтаються, тримати вільними коридори, проходи і сходи, використовувати неслизькі килимки і поручні у ваннах, а також поручні уздовж сходів, носити стійке взуття на низькому каблуці.

5. Рівень CrCl <65 мл/хв є незалежним чинником ризику падінь.

6. Єдиним препаратом із офіційно зареєстрованим показанням — зниження частоти спонтанних падінь, є альфакальцидол. Застосування альфакальцидолу (1 мкг 1 раз на добу) дозволяє значно знизити частоту спонтанних падінь.

Фізична активність

Малорухливий спосіб життя є чинником ризику розвитку ОП. Особи, які ведуть малорухливий спосіб життя, швидше втрачають кісткову масу порівняно з тими, що ведуть активний спосіб життя. Регулярні фізичні вправи корисні для осіб будь-якого віку. В цілому щодо здоров’я кісткової тканини розрізняють такі основні категорії фізичних вправ:

1. Вправи з навантаженням масою тіла при пересуванні, включаючи аеробіку, оздоровчий біг, ігрові види спорту на полі, теніс, гімнастику і ходьбу (ходьба розглядається як вправа з навантаженням масою тіла низької інтенсивності). Вправи виконують із положення стоячи; впливають навантаженням на ділянки, найбільш схильні до ОП (хребет, проксимальний відділ стегна). Ці вправи зменшують рівень втрати кісткової тканини або приводять до деякого її приросту (на 1% на рік), принаймні, на короткий період часу. Біг на дов­гу дистанцію при ОП небажаний, а деякі вправи високої інтенсивності з навантаженням масою тіла, при яких обидві ноги відриваються від підлоги (наприклад стрибки), протипоказані. Ходьба порівняно зі звичайною щоденною активністю ефективніша щодо приросту МЩКТ хребта і стегнової кістки. Приріст кісткової маси також залежить від дистанції: для досягнення найкращого ефекту необхідне поступове збільшення дистанції ходьби.

2. Силові вправи, до яких відносять вправи, що виконуються через опір (підняття важкості, бодибілдинг, плавання, їзда на велосипеді, заняття на тренажерах, заняття з еластичними стрічками). При низькому опорі їх розглядають як вправи на витривалість. Підтверджено вплив силових вправ на збільшення м’язової сили і поліпшення деяких функціональних показників, наприклад швидкості ходьби, часу вставання зі стільця, а також на приріст МЩКТ у хребті й уповільнення втрати МЩКТ у стегні. Силові вправи високої інтенсивності не завжди прийнятні для пацієнтів з ОП і частіше рекомендовані жінкам молодшого віку для профілактики ОП і падінь.

3. Заняття, направлені на тренування рівноваги, танці покращують реакцію і рівновагу у пацієнтів, знижують ризик падінь. Доведена ефективність комплексу вправ тайцзи у поліпшенні реакції та зниженні ризику падінь. На тренування координації направлені також і деякі інші вправи, які виконують у ходьбі, наприклад ходьба на носках, ходьба боком, ходьба при високому піднятті ніг, ходьба по одній лінії (п’ята до носка), а також вправи, що виконують в положенні стоячи на одній нозі, що приводить до поліпшення координації та зниження ризику падінь.

Вправи з вібрацією тіла пацієнта, що виконують на спеціальних віброплатформах, дозволяють зменшити вираженість болю у спині, поліпшити координацію й навіть сприяють приросту МЩКТ стегна після тривалого періоду виконання.

При ОП необхідні всі вищезазначені компоненти фізичних програм (вправи з навантаженням масою тіла, силові вправи, тренування рівноваги). Програми фізичних вправ при ОП мають бути наростаючими за інтенсивністю, розподілятися рівномірно і не повинні виконуватися пацієнтом за один раз. Позитивний ефект вправ на МЩКТ залежить від регулярності та частоти виконання вправ. Постійна підтримка мотивації, зокрема за допомогою освітніх програм, значно збільшує комплаєнтність пацієнтів до виконання вправ.

Висновки:

1. Вправи з навантаженням масою тіла при пересуванні знижують рівень кісткової втрати або приводять до деякого приросту кісткової маси, принаймні, протягом короткого періоду. Силові вправи і вправи на витривалість меншою мірою асоціюються з вищою МЩКТ, ніж вправи з навантаженням масою тіла.

2. Індивідуально підібрані програми із включенням силових вправ, тренування рівноваги і ходьби знижують ризик падінь у жінок літнього віку.

3. Аеробіка і силові вправи підвищують МЩКТ хребта і приводять до уповільнення зниження МЩКТ у стегновій кістці, а ходьба — підвищує МЩКТ у хребті й стегні.

4. Фізичні вправи і ходьба приводять до поліпшення якості життя людей літнього віку.

5. При ОП необхідно використовувати комплекс компонентів фізичних програм: вправи з навантаженням масою тіла, силові вправи і тренування рівноваги, які мають бути частиною стратегії лікування.

6. Жінкам у будь-якому віці для профілактики ОП і поліпшення загального стану здоров’я слід виконувати програми фізичних вправ із включенням вправ з навантаженням масою тіла (наприклад ходьба).

7. Жінкам з ОП вправи високої інтенсивності з навантаженням масою тіла, що включають стрибки, протипоказані.

8. Для жінок літнього віку з ризиком падінь необхідно розробляти індивідуальні програми фізичних вправ, що включають ходьбу, тренування рівноваги і вправи на збільшення м’язової сили, з метою зниження ризику падінь і поліпшення якості життя.

9. Програми фізичної активності необхідно розробляти індивідуально, з урахуванням віку, діагнозу, супутніх захворювань і стану пацієнта.

Освітні програми

Основна мета освітніх програм у лікуванні ОП — підвищення мотивації пацієнтів щодо діагностики ОП та виконання лікувально-профілактичних заходів. Вплив інформованості пацієнтів з питань ОП та проведення денситометрії, профілактики і лікування ОП оцінювали у ряді одномоментних досліджень і клінічних випробувань. При цьому досліджували найрізноманітніші види інформування пацієнтів (листівки, брошури для пацієнтів, зокрема видані фармацевтами, лекції з демонстрацією матеріалу на слайдах, показ відеофільмів, бесіди по телефону, листи пацієнтам з інформацією про ОП, індивідуальні співбесіди, тривалі освітні програми з можливістю дискусії та інтерактивного спілкування).

Не завжди освітні програми спонукають пацієнтів до лікувально-профілактичних заходів. Частіше такий ефект мають освітні програми з використанням інтерактивних методів навчання. Отримання загальної інформації про ОП у листі або листівці може взагалі не вплинути на зміну способу життя та не спонукати почати лікування.

Обсяг освітніх програм також може бути різним. Доведено роль односпрямованих освітніх програм, присвячених вузьким питанням ОП (навчання раціональному харчуванню, застосування препаратів кальцію, профілактика ОП, виконання вправ) із подальшою зміною чинників, на які націлені ці програми. У ряді випадків навіть просте інформування пацієнтів про результати денситометрії може стимулювати до вживання більшої кількості молочних продуктів, застосування препаратів кальцію, але цей вплив не дає постійних результатів.

Більше мотивовані до обстеження і лікування пацієнти, які, крім освітніх програм, отримали рекомендації від лікаря (травматолога, лікаря загальної практики, фахівця з ОП). Ще кращий і більш стійкий ефект досягається, якщо існує зв’язок травматолога з лікарем загальної практики й інформацію про ОП від травматолога отримує не лише пацієнт, але й лікар первинної ланки, якому надсилають дані про пацієнта та інформаційний супровід із клінічними рекомендаціями щодо діагностики і лікування ОП. При цьому частота проведення денситометрії зростає до 80–92%, а лікування ОП отримують 38–57% пацієнтів.

Висновки:

1. Освітні програми щодо ОП стимулюють пацієнтів до проведення лікувально-профілактичних заходів і підвищують прихильність до лікування. Найбільш ефективні освітні програми з використанням інтерактивних методів навчання або програми, що проводять серед пацієнтів з високим ризиком ОП і переломів.

2. Підвищення мотивації пацієнтів до проведення профілактичних і лікувальних заходів досягається при поєднанні отримання пацієнтом освітньої програми і рекомендацій від лікаря при індивідуальному консультуванні.

3. Наступність між травматологами і лікарями первинної ланки при наданні інформації як пацієнтові, так і лікареві, який лікує, підвищує прихильність до лікування пацієнтів із переломами кісток при низькому рівні травми.

4. Освітні програми рекомендовані всім пацієнтам з ОП, а також особам без ОП для стимуляції проведення профілактичних і лікувальних заходів і підвищення прихильності до лікування.

Комплаєнс пацієнтів

Загальновідомо, що результат лікування ОП залежить від прихильності пацієнта до призначеної терапії.

Великою проблемою застосування будь-якого препарату при ОП є комплаєнс (прихильність пацієнта до дотримання рекомендацій). Основною причиною, мабуть, є відсутність явного симптоматичного ефекту від більшості засобів. Встановлено, що лише половина пацієнтів з ОП ретельно дотримується довгострокової терапії.

Низький комплаєнс до терапії доведений як при лікуванні пацієнтів з остеопенією, так і ОП. Встановлено, що комплаєнс пацієнтів знижується при тривалій терапії.

Результати дослідження E.S. Siris та співавторів (2006) (35 537 жінок, які застосовували бісфосфонати протягом 5 років), в якому оцінювали загальну частоту переломів та окремо частоту переломів хребців і нехребцевих переломів протягом 24 міс лікування, показали, що при зниженні прихильності до терапії на 50% ризик переломів ставав таким самим, як і за її відсутності.

Низька прихильність до лікування ОП істотно підвищує ризик розвитку переломів і ускладнень ОП, які загрожують життю.

Одним із способів підвищення комплаєнсу є розробка схем із використанням препаратів з менш частим прийомом.

Також з цією метою рекомендують проводити систематичний моніторинг терапії для підтримки у пацієнта бажання продов­жити її.

Для формування у хворого готовності до лікування з ним необхідно обговорити такі питання:

  • пояснити суть захворювання і обґрунтувати необхідність фармакотерапії;
  • аргументувати вибір конкретного препарату;
  • розробити спільно з хворим план прийому препарату так, щоб схема вписувалася в щоденний розпорядок життя;
  • хворий має бути інформований щодо прогнозованого часу настання і збереження ефекту;
  • необхідно обговорити можливі побічні ефекти та дії хворого у разі їх появи;
  • не уникати, а активно обговорювати з хворим вартісні аспекти лікування, переваги проведення повного курсу лікування;
  • дати хворому рекомендації щодо зберігання препарату.

Література

При підготовці лекції використані ілюстрації, надані представництвом компанії «Teva» в Україні.

Один або декілька правильних варіантів відповідей на кожне запитання.

Издательство МОРИОН morion.ua АПТЕКА online apteka.ua Фармстандарт pharmstandart.com.ua Компендиум compendium.com.ua