О нас

Антибиотикорезистентность при лечении бактериальных респираторных инфекций и пути ее преодоления

Александр Ярославович Дзюблик — доктор медицинских наук, профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии Института семейной медицины Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика, заведующий отделением неспецифических заболеваний легких Национального института фтизиатрии и пульмонологии имени Ф.Г. Яновского
Национальной академии медицинских наук Украины, Киев

Ярослав Александрович Дзюблик — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник клинико-функционального отделения Национального института фтизиатрии и пульмонологии имени Ф.Г. Яновского Национальной академии медицинских наук Украины, Киев


УДК 615.33:615.015:611.2+616.9

Что не убивает меня, то делает меня сильнее
Фридрих Ницше, «Сумерки идолов»

Актуальность проблемы антибиотико­резистентности

Бактериальные инфекции дыхательных путей являются одной из наиболее частых причин временной утраты трудоспособности среди взрослого населения, а у детей младшего возраста и пациентов пожилого возраста вносят весомый вклад в структуру смертности от инфекционных заболеваний. Единственным доступным вариантом этиотропной терапии при бактериальных респираторных инфекциях остается применение антибактериальных препаратов, которые позволяют купировать инфекционный процесс, предотвратить развитие осложнений и неблагоприятных исходов, способствуют быстрому улучшению состояния пациента (Жаркова Л.П. и соавт., 2011).

При проведении антибиотикотерапии актуальны вопросы выбора надлежащего препарата и режима его дозирования. Существуют две основные концепции выбора назначения антибактериальных препаратов: эмпирическая и этиотропная. Эмпирическая предусматривает начало антибактериальной терапии сразу же после установления клинического диагноза. Целенаправленное этиотропное лечение возможно только после забора клинического материала для проведения исследования, идентификации возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам. Ввиду того что от момента забора материала до получения результатов проходит как минимум 72 ч, обычно у практического врача нет возможности начать лечение инфекций с этиотропной терапии, а потому назначение антибиотиков при лечении амбулаторных инфекций производится эмпирическим путем.

Необходимым условием успешной антибактериальной терапии является полная эрадикация возбудителя. В условиях, когда лечение не заканчивается полной ликвидацией патогенных микроорганизмов, происходит «селекция» устойчивых к применяемому препарату штаммов — развивается антибиотикорезистентность (Laxminarayan R. et al., 2013).

Широкая доступность антибиотиков (вследствие безрецептурного отпуска), «профилактическое» их назначение при вирусных инфекциях, неверный выбор антибиотика, режима его дозирования или длительности лечения, а также несоблюдение пациентами врачебных рекомендаций приводят к формированию и распространению антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов, что на сегодняшний день является глобальной проблемой для всех стран мира (Sumpradit N. et al., 2012; Laxminarayan R. et al., 2013).

Проблема антибиотикорезистентности возникла практически одновременно с синтезом первых антибиотиков, однако в последние несколько десятилетий она приобретает угрожающие масштабы. В то время как начиная с 1980-х годов отмечается неуклонный рост числа антибиотикорезистентных штаммов (причем среди как госпитальных, так и негоспитальных инфекций), параллельно зафиксировано значительное замедление темпов разработки новых антибактериальных препаратов (Infectious Diseases Society of America, 2004; Boucher H.W. et al., 2009). В 1940–1970-е годы на фармацевтический рынок вышло >10 новых классов антибиотиков (пенициллины, аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, хинолоны, гликопептиды, рифампицины, производные нитро­имидазола и др.), которые эффективны и по сей день. После этого в течение почти 40 лет имела место явная стагнация: несмотря на проводившиеся исследования, ни одного нового класса антибиотиков не поступило в клиническую практику. Только в XXI в. наметился некоторый прогресс в этой отрасли: разработаны хотя бы единичные классы антибиотиков (глицилциклины, липопептиды, оксазолидиноны), тем не менее в основном предназначенных для лечения особых специфических инфекций (Powers J.H., 2004; Mullane K.M., Gorbach S., 2011). В арсенале практического врача, когда речь идет о лечении наиболее распространенных инфекционных заболеваний — таких как инфекции нижних дыхательных путей, околоносовых пазух, среднего уха, по-прежнему преобладают те антибактериальные препараты, ко­торые были внедрены в обиход ≥40 лет назад.

Оптимизация антимикробной терапии с учетом фармакодинамических и фармакокинетических параметров

Основная цель современной антибиотикотерапии — рациональное применение имеющихся антибиотиков. Обязательными условиями антибиотикотерапии являются следующие:

1. Спектр активности применяемого препарата должен соответствовать вероятному возбудителю или возбудителям (при ассоциациях).

2. Назначаемый антибиотик должен преодолевать имеющиеся у возбудителя механизмы приобретенной резистентности.

3. Выбранный режим дозирования должен создавать в очаге инфекции такой уровень концентрации антибактериального препарата, который способствует быстрой гибели и эрадикации возбудителя (Бут Г., 2008).

Дополнительно следует учитывать риск развития нежелательных реакций и затрат на проведение курса терапии (Жаркова Л.П. и соавт., 2011).

Таким образом, рациональный выбор антибиотика предусматривает учет не только резистентности возбудителя, но также фармакодинамических (ФД) и фармакокинетических (ФК) характеристик препарата с целью не только эффективного и безопасного лечения каждого конкретного пациента, но также и предотвращения развития и распространения антибиотикорезистентности.

Оптимизация антимикробной терапии предполагает использование знаний о взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики антибактериальных препаратов. Антибиотики — специфический класс лекарственных препаратов: в систему взаимодействующих элементов, помимо собственно препарата и организма пациента, включается еще и третий компонент — возбудитель заболевания.

Основное ФД-приложение любого антибиотика реализуется именно на уровне влияния на микроорганизмы, а влияния, оказываемые при этом на организм больного, являются неизбежным следствием токсичности любого подобного препарата и должны быть минимизированы.

В рамках этой сложной, но слаженной трехкомпонентной системы необходимо учитывать и ФК-влияние организма пациента на антибиотик. В результате всасывания последнего (при пероральном введении), дальнейшего распределения и метаболизации в очаге создается определенная концентрация лекарственного препарата, которая изменяется с течением времени. ФК-/ФД-соотношение антибиотиков подразумевает взаимоотношение между концентрациями антибактериального препарата и вызываемыми ими эффектами — как положительными (уничтожением бактерий), так и нежелательными.

Очевидно, что единственный доступный на сегодняшний день способ повлиять на эту систему извне — изменение дозы и режима введения антибиотика. При этом необходимо принимать во внимание тот факт, что фармакодинамика разных классов антибиотиков может существенно различаться. Принято считать, что многократное повышение дозы приводит к соответствующему улучшению антибактериального эффекта. Однако в отношении β-лактамных антибиотиков показана следующая закономерность: повышение концентрации антибиотика в очаге >4 МПК (минимальная подавляющая концентрация) практически не вызывает существенного повышения эффективности терапии, в то же время повышается риск развития нежелательных реакций.

Каким же образом возможно повысить эффективность лечения β-лактамами? Для ответа на этот вопрос необходимо понимать, что антибиотик оказывает свое действие на возбудителя не одномоментно, а на протяжении длительного времени, причем это влияние можно считать достаточным, пока его концентрация в очаге превышает МПК (Т>МПК). Для сохранения эффективности длительность сохранения терапевтической концентрации Т>МПК для антибиотиков пенициллинового ряда должна составлять >40% интервала введения.

Теоретически оптимизация параметра Т>МПК при применении β-лактамов возможна при увеличении кратности приема — с 2 до 4 раз в сутки. Однако на практике достичь этого довольно затруднительно из-за сопряженного с необходимостью частого приема препаратов значимого снижения комплаентности пациентов. К примеру, если при приеме амоксициллина/клавулановой кислоты 2 раза в сутки приверженность пациентов лечению сохраняется на уровне 84,5%, то при необходимости трехкратного приема этот показатель снижается до 72,7% (p<0,001). Снижение комплаенса при этом проявляется зачастую не в виде полного отказа от антибактериальной терапии, а в виде самовольного уменьшения кратности приема. В то время как при двукратном приеме большинство (54,8%) пациентов принимали назначенный препарат регулярно на протяжении ≥80% курса, то при двукратном приеме так поступали всего 19,6% больных (p<0,001), и чаще всего они пропускали именно последний, третий прием антибиотика (Llor C. et al., 2012). Такая тактика может служить дополнительным фактором «селекции» резистентного возбудителя.

Если заболевание вызвано чувствительным к амоксициллину штаммом, то применение этого препарата в стандартной дозе с интервалом 8 ч позволяет обес­печивать необходимые для успешного лечения ФК-/ФД-параметры. При МПК90 0,06 мг/л для Streptococcus pneumoniae (Str. pneumoniae) Т>МПК достигает 100% (то есть все время в очаге поддерживается концентрация активного вещества, превышающая МПК). При МПК90 1 мг/л для Haemophilus influenzae (H. influenzae) этот показатель составляет 60%, что тоже вполне удовлетворительно (Т>МПК>40%). Однако если речь идет о резистентных микроорганизмах, то МПК амоксициллина для них превышает таковую для чувствительных штаммов, а следовательно, показатель Т>МПК закономерно снижается. Для резистентных Str. pneumoniae МПК90 достигает 4 мг/л, вследствие чего Т>МПК опускается ниже допустимого предела (<40%). Аналогичная ситуация отмечается и в отношении H. influenzae (Craig W.A., Andes D., 1996).

Механизмы формирования антибиотикорезистентности и пути ее преодоления

По данным глобального эпидемиологического исследования PROTECT, в 2003–2004 гг. нечувствительность к пенициллину отмечена у 35,7%, а к макролидам — у 36,0% выделенных штаммов Str. pneumoniae; продукция β-лактамаз — у 12,3% штаммов H. influenzae, еще 5,2% изолятов гемофильной палочки формировали устойчивость к ампициллину за счет других механизмов (Жаркова Л.П. и соавт., 2011).

В России чувствительность типичных возбудителей инфекционных заболеваний к антибиотикам изучена в ходе серии исследований. По данным исследования ПеГАС, частота пенициллинорезистентности среди Str. pneumoniae в целом составляет 11,2% (из них 9,1% — штаммы с промежуточной резистентностью; 2,1% — с высокой резистентностью). 99,6% изолятов Str. pneumoniae сохраняют чувствительность к амоксициллину, что превосходит общеевропейские показатели. Аналогичная ситуация отмечена и в отношении H. influenzae: всего 5,4% выделенных штаммов способны продуцировать β-лактамазы (Решедько Г.К., Козлов Р.С., 2007; цит. по: Жаркова Л.П. и соавт., 2011).

Важным механизмом формирования резистентности к пенициллинам и цефалоспоринам является продукция фермента β-лактамазы, который расщепляет лактамное кольцо и таким образом инактивирует антибактериальный препарат (Болл П. и соавт., 1999). Начиная с 1990 г. зафиксировано десятикратное увеличение числа разновидностей β-лактамазы — на сегодняшний день идентифицировано уже >1000 разных форм этого фермента (Laxminarayan R. et al., 2013). Одним из путей преодоления антибиотикорезистентности в этом случае может служить добавление к β-лактамному антибиотику ингибитора β-лактамаз, например клавулановой кислоты. Клавулановая кислота в этом комплексе выступает как ингибитор бактериальной β-лактамазы, благодаря чему антибактериальный спектр амоксициллина/клавулановой кислоты существенно расширился по сравнению с незащищенным амоксициллином за счет как патогенов, изначально продуцирующих β-лактамазу, так и штаммов, приобретающих эту способность в процессе формирования резистентности (Болл П. и соавт., 1999).

У грамположительных микроорганизмов механизм формирования антибиотикорезистентности может быть связан с уменьшением количества каналов в клеточной оболочке, через которые β-лактамы проникают в клетку. Str. pneumoniae способны к модифицированию структуры участвующих в синтезе микробной стенки пенициллин­связывающих белков, которые и служат мишенью для β-лактамов, что приводит к снижению аффинности их к антибиотикам. В таких случаях для преодоления резистентности недостаточно добавления ингибитора β-лактамаз, необходимо повышение дозы β-лактамных антибиотиков.

Применение высокодозных форм антибактериальных препаратов в клинической практике

В клинической практике врача нередки случаи, когда можно заранее, до получения результатов бактериологического исследования, спрогнозировать, что заболевание с высокой вероятностью вызвано возбудителем, устойчивым к антибиотикам. К возможным факторам риска развития антибиотикорезистентных инфекций относятся:

  • географическое расположение (проживание в регионах, где циркулируют специфические антибиотикорезистентные штаммы);
  • предшествующее применение антибиотиков (в течение ≤3 мес);
  • ранний детский (<2 лет) или пожилой (>65 лет) возраст;
  • пребывание в организованных коллективах (детский дом, дом престарелых);
  • сопутствующая патология: иммунодефицитные состояния (в том числе вследствие применения системных глюкокортикоидов), хронические сердечно-сосудистые и бронхолегочные заболевания.

В этих случаях при подборе эмпирической терапии следует заранее учитывать высокий риск антибиотикорезистентности и предпринимать меры по ее преодолению, в частности в виде повышения дозы препарата. Рассмотрим оба метода пре­одоления антибиотикорезистентности на примере комбинации амоксициллин + клавулановая кислота (препарат Аугментин™). В ситуациях, когда речь идет о нетяжелых инфекциях, предположительно вызванных чувствительными возбудителями, препарат Аугментин™ применяют в стандартной дозе: по 875/125 мг 2 раза в сутки. Таким образом, суточная доза амоксициллина составит 1750 мг, чего вполне достаточно в вышеуказанных случаях.

В ситуациях, когда требуется повышение дозы амоксициллина, рекомендовано применение высокодозной формы — Аугментин™ SR, позволяющей за один прием получить 2000 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты (2 таблетки по 1000/62,5 мг). Это позволяет нарастить суточную дозу амоксициллина, сохранив двукратный прием и достаточную для защиты амоксициллина от β-лактамаз суточную дозу клавулановой кислоты.

Для обеспечения надлежащего показателя Т>МПК Аугментин™ SR изготовлен с применением технологии модифицированного высвобождения. Каждая таблетка состоит из двух слоев — в слое немедленного высвобождения содержится около половины дозы амоксициллина и вся доза клавулановой кислоты, а в слое замедленного высвобождения — оставшаяся доза амоксициллина. Благодаря быстрому всасыванию компонентов, содержащихся в слое немедленного высвобождения, удается достичь достаточной пиковой концентрации как амоксициллина с целью его эффективного антибактериального действия, так и клавулановой кислоты с целью нейтрализации β-лактамаз. Отсроченное всасывание амоксициллина из слоя замедленного высвобождения позволяет значительно расширить интервал Т>МПК — даже в отношении резистентных к β-лактамным антибиотикам штаммов с МПК 4 мг/л показатель Т>МПК достигает 49%, что полностью удовлетворяет требованиям, предъявляемым к β-лактамам (Kaye C.M. et al., 2001).

По сравнению со стандартной формой препарата Аугментин™ (875/125 мг), высокодозная обеспечивает более высокую пиковую концентрацию и более длительное поддержание Т>МПК>40%. Бактерицидная активность комбинации амоксициллина/ клавулановой кислоты в концентрации, достигаемой при применении высокодозной формы препарата Аугментин™ SR с модифицированным высвобождением, в отношении резистентных штаммов Str. pneu­moniae достигает >99,99% для штаммов с МПК 4 мг/л, >99% — для 8 мг/л. Продемонстрировано также бактерицидное действие таких концентраций действующих веществ в отношении высокорезистентных штаммов с МПК 16 мг/л (70,6%) (Sevillano D. et al., 2004). Подобного эффекта невозможно добиться при назначении стандартного амоксициллина в дозе 2000 мг: хотя пиковая концентрация и будет достаточно высока, однако за счет немедленной метаболизации показатель Т>МПК не достигает необходимого уровня (Woodnutt G., Berry V., 1999; Kaye C.M. et al., 2001).

К сегодняшнему дню в отношении препарата Аугментин™ SR накоплена достаточно обширная доказательная база. J. Garau (2004) проведен метаанализ 7 крупных рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, в ходе которых изучалась эффективность препарата при хроническом обструктивном заболевании легких (ХОЗЛ)1, негоспитальной пневмонии, остром бактериальном риносинусите (в том числе вызванных резистентными штаммами пневмококка, МПК 2–8 мг/л) (n=3376).

Препаратами сравнения являлись левофлоксацин в дозе 500 мг/сут (при остром бактериальном риносинусите, обострении ХОЗЛ), кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки (при бактериальном обострении ХОЗЛ), амоксициллин/клавулановая кислота в дозе 875/125 мг 2 раза в сутки и 1000/125 мг 3 раза в сутки (в том числе парентерально, при негоспитальной пневмонии).

Согласно результатам метаанализа, среди пациентов, принимавших амо­ксициллин/клавулановую кислоту по 2000/­125 мг 2 раза в сутки, терапия была успешной в 94,4% случаев, в то время как в группах сравнения — в 82,9%. Изо всех случаев идентификации резистентного к пенициллину Str. pneumoniae (15 различных штаммов с МПК 4–8 мг/л) указанный препарат был эффективен в 96,2% случаев: в 96% — при негоспитальной пневмонии, 95,8% — при остром бактериальном риносинусите, 100% — при бактериальном обострении ХОЗЛ.

Дифференцированный подход к эмпирической терапии бактериальных инфекций

Резюмируя вышеизложенное, следует определиться с уточнением показаний к применению различных форм амоксициллина/клавулановой кислоты. Амоксициллин/клавулановая кислота показан(-а) при широком спектре бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к данному препарату штаммами. Как известно, амоксициллин/клавулановая кислота входит как в зарубежные, так и в оте­чественные стандарты оказания медицинской помощи и является препаратом выбора при следующих патологиях: острый бактериальный риносинусит, острый средний отит, требующий антибиотикотерапии, инфекционное обострение ХОЗЛ, негоспитальная пневмония — перорально для амбулаторного ведения пациентов с негоспитальной пневмонией II группы2, парентерально — в ходе комплексного стационарного лечения больных негоспитальной пневмонией III и IV групп3,4 (American Academy of Pediatrics Subcommittee on Management of Acute Otitis Media, 2004; Міністерство охорони здоров’я України, 2007; Woodhead M. et al., 2011; Chow A.W. et al., 2012).

Стандартной дозы амоксициллина/­клавулановой кислоты (Аугментин™ 875/­125 мг) достаточно в следующих клинических ситуациях:

  • при бактериальных инфекциях легкой и средней степени тяжести;
  • для лечения пациентов без отягощенного анамнеза;
  • при условии предположительной чувс­твительности (или условной резистентности) возбудителя к препарату.

Высокодозные формы амоксициллина/­клавулановой кислоты предназначены для применения при высоком риске наличия у пациента резистентной флоры (тяжелые сопутствующие заболевания: сахарный диабет, ХОЗЛ, хроническая сердечная недостаточность, онкологическая патология; антибиотикотерапия в течение последних 3 мес в анамнезе).

В целом применение ФК-/ФД- принципов антибактериальной терапии в клинической практике обеспечивает более полную эрадикацию возбудителя из очага инфекции, что гарантирует улучшение клинического исхода и минимизирует вероятность развития антибиотикорезистентности. Высокодозная форма препарата Аугментин™ SR с модифицированным высвобождением является хорошим примером успешного внедрения принципов ФК-/ФД-антибиотиков в реальную клиническую практику.

Список использованной литературы


1Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра — хроническая обструктивная болезнь легких.

2Ко ІІ группе относят пациентов с легким течением негоспитальной пневмонии, не требующих госпитализации, однако имеющих сопутствующую патологию (ХОЗЛ, сахарный диабет, застойную сердечную недостаточность, цереброваскулярные заболевания, диффузные заболевания печени и/или почек с нарушением их функции, хронический алкоголизм, психические расстройства, опухоли) и/или применявших антибиотики в течение последних 3 мес (≥2 суточных доз).

3К III группе относят пациентов с нетяжелым течением негоспитальной пневмони, нуждающихся в госпитализации в терапевтическое отделение по медицинским (наличие неблагоприятных прогностических факторов) показаниям.

4К IV группе относят больных негоспитальной пневмонией с тяжелым течением, требующих госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (Міністерство охорони здоров’я України, 2007).

Получено 02.12.2013

Один или несколько правильных вариантов ответов на каждый вопрос.

Пожалуйста выполните вход, чтоб ваш ответ было учтено

Выберите верное утверждение:

Какие факторы приводят к формированию и распространению антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов?

Для антибиотиков пенициллинового ряда с целью сохранения надлежащей эффективности терапевтическая концентрация Т>МПК должна поддерживаться в течение…

 Какие принципы могут быть применены при создании антибактериальных препаратов пенициллинового ряда для преодоления антибиотикорезистентности возбудителя?

 Каковы обязательные условия проведения успешной антибактериальной терапии?

 Перечислите явные факторы риска развития антибиотикорезистентных инфекций:

В каких клинических ситуациях при наличии показаний к применению амоксициллина/клавулановой кислоты достаточно стандартной дозы (по 875/125 мг 2 раза в сутки)?

В каких клинических ситуациях при наличии показаний к применению амоксициллина/клавулановой кислоты требуется высокая доза (по 2000/125 мг 2 раза в сутки)?

Компании

Abbott
Astellas
Bionorica
Dr. Reddy’s
Jadran
Johnson
Kusum
Mili
Movihealth
Omegapharma
Polpharma
RG
Sandoz
Sanofi
Sun Pharma
Teva
Zentiva
Дарниця
Морион