Спирамицин: позиции не утрачены

УДК 615.33

Юдина Людмила Владимировна — доцент кафедры фтизиатрии и пульмонологии
Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика, Киев

Введение

Антибактериальные препараты незаменимы при инфекционных процессах, их своевременное применение спасло и еще спасет немало человеческих жизней. Важным является назначение антибиотиков строго по показаниям, то есть при наличии бактериальной инфекции. Предлагаем рассмотреть возможность применения антибиотиков на следующем клиническом случае.

Клинический случай

Пациентка К., 34 года, беременность 24 нед, обратилась с жалобами на ежедневные приступы удушья, требующие применения сальбутамола 3–4 раза в сутки, плохой сон ночью из-за сильного кашля и свистящего дыхания, кашель с выделением слизисто-гнойной мокроты. Болеет бронхиальной астмой (БА) на протяжении 15 лет, базисную терапию применяла нерегулярно. Из анамнеза известно, что 2 нед назад перенесла острую вирусную инфекцию, которая в течение 3 дней сопровождалась высокой температурой тела. Затем состояние здоровья нормализовалось. Вышла на работу, но спустя 10 дней температура тела поднялась до 37,5° С, усилился кашель, появилась мокрота преимущественно гнойного характера, усилились симптомы БА. Аускультативно над легкими: сухие свистящие и гудящие хрипы с обеих сторон. Общий анализ крови: лейкоциты 12,6‧109 кл/л, эритроциты 5,4‧1012 кл/л, лимфоциты 16%, нейтрофилы 68%, миелоциты 2%, палочкоядерные 8%, эозинофилы 6%, скорость оседания эритроцитов 24 мм/ч.

Установлен диагноз: «Персистирующая неконтролируемая БА. Острый бронхит бактериального генеза. Беременность 24 нед».

Назначено лечение: для устранения обострения БА через небулайзер — сальбутамол 2,5 мг 2 раза в сутки, флутиказона пропионат 2,0 мг 2 раза в сутки, амброксол 40 капель на 2,0 мл физио­логического раствора 2 раза в сутки в течение 7 дней. В качестве антибактериального препарата назначен Ровамицин® по 3 млн МЕ 2 раза в сутки в течение 5 дней.

Почему пациентке назначен антибиотик и почему выбран именно Ровамицин®?

БА — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей. Воспалительная концепция БА отражает возможность участия инфекции в обострении заболевания. Инфекционные агенты могут играть роль триггеров, стимулируя клиническое проявление неинфекционной аллергии, аллергенов с формированием аллергического воспаления, и могут вызывать обструкцию бронхов. Таким образом, инфекционная зависимость у больных БА представляет собой процесс, при котором развитие или обострение заболевания зависит от воздействия различных инфекционных агентов, чаще вирусов, бактерий и грибов (Ноников В.Е., 2003). Обострение БА связано с усилением воспаления дыхательных путей и может быть обусловлено нарушением режима проведения базисной терапии, агрессивным воздействием провоцирующих факторов, инфицированием вирусами или патогенными микроорганизмами. Последние могут не только вызывать обострения БА, но и усугублять ее течение. Большинство обострений заболевания обусловлены респираторной вирусной инфекцией (риновирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус парагриппа, гриппа, аденовирус).

Клиническими признаками обострения БА, вызванного вирусной инфекцией, являются:

  • повышение температуры тела до высоких показателей;
  • появление кашля с выделением большего, чем обычно, количества мокроты;
  • симптомы интоксикации;
  • увеличение количества приступов удушья и частоты использования бронхолитиков короткого действия;
  • появление затрудненного выдоха и сухих свистящих хрипов.

Важным моментом в лечении пациентов с БА является помощь при обострении. В таких ситуациях, согласно международным и отечественным рекомендациям, необходимо усиление противовоспалительной и бронхолитической терапии. Если причиной обострения БА является вирусная инфекция, антибактериальные препараты не показаны. Назначение антибиотиков при БА показано лишь в случаях убедительного доказательства инфекционного воспаления органов дыхания. К ним относят:

  • повышение температуры тела, как правило, до субфебрильных цифр, сохраняющееся >3 дней;
  • слизисто-гнойный характер мокроты, содержание в ней полиморфноядерных нейтрофилов, а не эозинофилов;
  • отсутствие эффекта от применения откорригированной базисной терапии;
  • появление воспалительных изменений в периферической крови (лейкоцитоз, повышенная скорость оседания эритроцитов).

Обострению БА обычно предшествует инфекционный эпизод в виде острой респираторной вирусной инфекции, острого бронхита, пневмонии, обострения хронического бронхита, синусита, отита. Это и определяет целесообразность применения антибактериальной терапии наряду со стандартной тактикой лечения при обострении БА.

Таким образом, если имеются все данные, указывающие на обострение БА, связанные с инфекцией, назначают антибиотики.

По данным различных авторов, 5–30% всех обострений БА связаны с острой инфекцией, вызванной атипичными возбудителями — Chlamydophila pneumoniae (Ch. pneumoniae, СР-инфекция) и Mycoplasma pneumoniae (M. pneumoniae, MP-инфекция). При этом необходимо помнить, что перечисленные бактерии, как правило, не самостоятельно инфицируют слизистую оболочку трахеобронхиального дерева, а находятся в тесной ассоциативной связи с респираторными вирусами.

Убедительными представляются результаты, свидетельствующие о пусковой роли СР-инфекции в развитии обострения заболевания. В недавних исследованиях продемонстрирована не просто связь инфекции и обострения БА, но и влияние Ch. pneumoniae на тяжесть обострения. Такие выводы сделаны после выявления четкой корреляции между маркерами острой СР-инфекции и выраженностью функциональных нарушений у пациентов с обострением БА (Синопальников А.И., 2010). Известно, что базофилы, тучные клетки при контакте с бактериями способны выделять гистамин и другие медиаторы воспаления. Эта способность к выделению медиаторов воспаления резко возрастает у больных БА при колонизации слизистой оболочки такими патогенами, как M. pneumoniae, Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pneumoniae (Str. pneumoniae). Таким образом, бактерии, колонизирующие дыхательные пути, обладают рядом факторов, усугубляющих обструкцию дыхательных путей при БА, что требует применения адекватной антибактериальной терапии. К препаратам, воздействующим на атипичную флору, относят макролиды, фторхинолоны, доксициклин. В клинической практике именно эти средства могут быть применены при инфекционном обострении БА.

Перед назначением антибактериальной терапии имеет значение хорошо собранный аллергологический анамнез с указанием непереносимых пациентом лекарственных препаратов и вида побочных эффектов. При непереносимости лекарственных средств важно учитывать возможные перекрестные реакции на другие соединения.

Подчеркнем, что больным БА противопоказаны антибиотики группы пенициллина ввиду их высокой аллергизирующей активности. Даже при отсутствии на них аллергии в анамнезе следует воздержаться от назначения любых β-лактамных антибиотиков, поскольку пенициллины и их производные занимают второе место среди причин астматических состояний.

Применение антибиотиков у пациентов с аллергическими заболеваниями, в частности при аллергическом рините и БА, представляет довольно серьезную проблему. Это связано с аллергизирующими свойствами самих антибиотиков. У больных БА наиболее оправдано назначение макролидных антибактериальных препаратов. Их преимущество обусловлено высокой активностью против характерной для инфекционного обострения БА флоры, включая внутриклеточные возбудители (Smith C.R., 1988; Стецюк О.У. и соавт., 2009).

Макролидные антибиотики применяют в клинической практике более 60 лет. Первый препарат этого класса — эритромицин — внедрен в практику в 1952 г. Современная классификация макролидов подразумевает деление препаратов в зависимости от их химической структуры и происхождения (природные или полусинтетические). В зависимости от числа атомов углерода в макроциклическом лактонном кольце выделяют 14-, 15- и 16-членные макролиды. Полусинтетические макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) отличаются от природных пролонгированной фармакокинетикой и более высокой активностью против Haemophilus influenzae и грамположительных кокков, однако в отношении последних различия минимальные. В то же время природные 16-членные макролиды могут сохранять активность против резистентных к эритромицину и полусинтетическим макролидам пневмококкам и пиогенным стрептококкам.

Спирамицин относится к природным 16-членным макролидам и характеризуется антимикробной активностью, сходной с эритромицином и другими макролидами. Антибиотик проявляет активность в отношении большинства грамположительных аэробных и анаэробных микроорганизмов и некоторых грамотрицательных бактерий и простейших.

Если среди 14- и 15-членных макролидов устойчивость пневмококков и стрептококков перекрестная (штаммы, устойчивые к эритромицину, всегда также устойчивы к кларитромицину и азитромицину), то часть эритромицинрезистентных бактерий сохраняет чувствительность к спирамицину и другим 16-членным макролидам. Устойчивость атипичных микроорганизмов (хламидии, микоплазмы) к спирамицину до настоящего времени не описана.

В научной литературе представлены результаты исследования по применению макролидов в лечении пациентов с БА. Применение антибиотиков этого класса обусловлено как активностью в отношении бактерий, играющих роль в патогенезе БА, так и наличием у препаратов неантибактериальных эффектов (иммуномодулирующих и противовоспалительных), терапевтически выгодных при БА (Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 1998; Рачина С.А. и соавт., 2005). Макролиды создают высокие концентрации в слизистой оболочке бронхов, обладают иммуномодулирующим эффектом.

Существует два механизма взаимодействия макролидов с нейтрофилами:

1) отмечается прямой синергизм между бактерицидным действием нейтрофилов и антибактериальной активностью макролидов;

2) имеет место непрямой синергизм, то есть снижение вирулентности бактерий при низких концентрациях макролидов, что ведет к понижению активности нейтрофилов (Мостовой Ю.М., 2000).

Противовоспалительные свойства макролидов, наряду с низкой природной аллергенностью, дают возможность их широкого применения при аллергических заболеваниях, в том числе при БА. В основе успеха терапии макролидами при БА лежат следующие механизмы: угнетение продукции провоспалительных цитокинов, активация секреции противовоспалительного интерлейкина-10, уменьшение трансэндотелиальной миграции нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов и т.д. При оценке эффективности лечения макролидами БА и риносинусита некоторые исследователи обращают особое внимание на воздействие этих препаратов на эозинофилы, в частности на способность макролидов стимулировать апоптоз этих клеток, уменьшать продукцию ими хемокинов и молекул адгезии (Балмасова И.П. и соавт., 2007).

r7_02

Основным достоинством макролидов, позволяющим им сохранять ведущие позиции в лечении при респираторных инфекциях, является хорошая переносимость и высокая эффективность при острых неосложненных инфекциях, сравнимая с эффективностью β-лактамных антибиотиков. В то же время, в отличие от последних, макролиды проникают внутрь клеток макроорганизма, в результате чего могут воздействовать на внутриклеточные бактерии, прежде всего на Ch. pneumoniae.

Механизм действия спирамицина, как и всех макролидов, связан с нарушением синтеза белка на рибосомах бактериальной клетки. Молекулы макролидов пассивно проникают внутрь клетки и обратимо связываются с большой (50S) субъединицей рибосомы, в результате чего нарушается процесс формирования и наращивания пептидной цепи. Обычно макролиды относят к препаратам с бактериостатическим типом действия. В отличие от других макролидов, спирамицин оказывает бактерицидное действие и обладает наиболее выраженной бактерицидностью по сравнению с другими макролидами (Мостовой Ю.М., 2000; Балмасова И.П. и соавт., 2007). Кроме того, для спирамицина характерен постантибиотический эффект (ПАЭ) в отношении штаммов Str. pneumoniae и S. aureus и дополнительные эффекты в постантибиотическую фазу, приводящие к морфологическим и физиологическим изменениям культур микроорганизмов, которые также могут иметь клиническое значение для успешной терапии при инфекциях (Стецюк О.У. и соавт., 2009).

Описаны два основных механизма резистентности микроорганизмов к макролидам:

1) модификация мишени действия (изменение структуры бактериальной рибосомы);

2) активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс).

Первый механизм обусловлен метилированием 23S-рибосо­мальной РНК под действием особых ферментов — бактериальных метилаз, кодируемых erm-генами, и обозначается как MLSB-тип резистентности. Этот тип резистентности обусловливает устойчивость бактерии ко всем макролидам (14-, 15- и 16-членным) и, кроме того, к линкозамидам. Резистентность этого типа может проявляться как конститутивно (постоянно), так и индуцибельно (только под действием индукторов). В качестве индукторов выступают 14- и 15-член­ные макролиды, а 16-членные, в частности спирамицин, обладают низким потенциалом индукции метилаз, поэтому считается, что при их применении существует более низкая вероятность развития резистентности, обусловленной этим механизмом (Smith C.R., 1988).

Второй механизм резистентности — эффлюкс, получивший название М-фенотипа, характерен прежде всего для стрептококков (β-гемолитический стрептококк группы А, Str. pneumoniae). Существенно, что выведению из клетки подвергаются только 14- и 15-членные макролиды, а 16-членные (в частности спирамицин) сохраняют свою активность. Таким образом, спирамицин может сохранять активность в отношении ряда грамположительных кокков (стрептококков и пневмококков), устойчивых к 14- и 15-членным макролидам (Стецюк О.У. и соавт., 2009).

Во многочисленных клинических исследованиях показана высокая эффективность спирамицина при лечении различных бактериальных инфекций. Однако хорошие результаты применения препарата в клинике не совсем согласуются с данными, полученными in vitro. Феномен несоответствия между умеренной активностью спирамицина in vitro и его высокой клинической эффективностью впервые охарактеризован в обзоре C.R. Smith (1988) как «парадокс спирамицина». Причины такого феномена заключаются в особых биологических и фармакокинетических свойствах препарата.

Прежде всего, несмотря на общий с другими макролидными антибиотиками механизм действия (подавление синтеза белка в микробной клетке за счет обратимого связывания с 50S субъединицей рибосом), спирамицин, в отличие от 14-членных макролидов, способен связываться не с одним, а сразу с тремя (I–III) доменами указанной субъединицы рибосомы, то есть более прочно. Это обес­печивает более длительный антибактериальный эффект.

Другими факторами, позволяющими объяснить высокую эффективность спирамицина при многих заболеваниях, вызванных возбудителями, проявляющими умеренную или даже низкую чувствительность к данному антибиотику in vitro, являются:

  • способность хорошо проникать в ткани и создавать высокие и длительно сохраняющиеся тканевые концентрации, превышающие таковые в крови. Благодаря высокой липофильности спирамицин хорошо проникает во многие ткани и среды организма, что подтверждается относительно большим объемом распределения (Vd) препарата, и создает в них концентрации в 4–20 раз выше, чем определяемые в плазме крови;
  • концентрации спирамицина внутри клеток, в особенности фагоцитарных (альвеолярные макрофаги, нейтрофилы), превышают концентрации во внеклеточной среде и плазме крови в 20–30 раз. Накапливаясь в циркулирующих и тканевых макрофагах, спирамицин проникает с ними в очаг инфекции, где создаются высокие бактерицидные концентрации препарата. Спирамицин находится в клетках в активном состоянии. Он способен накапливаться во многих отделах респираторного тракта, хорошо проникает в альвеолярные макрофаги и жидкость, выстилающую альвеолы, создавая концентрации, значительно превышающие таковые, определяемые в сыворотке крови и слизистой бронхов. Высокие концентрации спирамицина, намного превышающие концентрации в крови, определяются как в тканях верхних отделов дыхательных путей — миндалинах, аденоидах, слизистой оболочке придаточных пазух носа, особенно при их воспалении или гиперплазии (от 10 до 40 мг/л), так и в нижних отделах, включая легочную ткань (нормальную и ателектазированную), бронхиальный секрет, мокроту. Высокие и стабильные концентрации спирамицина в дыхательных путях во многом обусловлены его благоприятной тканевой фармакокинетикой;
  • ПАЭ, то есть сохранение ингибирующего влияния на размножение бактерий даже после исчезновения из крови или очага воспаления, выраженный в большей степени, чем у 14-членных макролидов. ПАЭ имеет важное значение в антимикробном действии антибиотиков. Клиническое значение ПАЭ может иметь значение в объяснении того факта, что спирамицин можно применять с более длительными интервалами между дозами (12 ч), чем интервалы, рассчитанные на основании периода полувыведения. Спирамицин характеризуется наиболее длительным среди макролидов ПАЭ в отношении Str. pneumoniae и S. aureus (4–9 и 9–12 ч соответственно) (Smith C.R., 1988; Стецюк О.У. и соавт., 2009). Еще одно важное клиническое значение ПАЭ заключается в индуцированном снижении вирулентности микробов в этот период в результате нарушений адгезии, снижения тканевой инвазии и изменения чувствительности бактерий к фагоцитозу. В результате в период ПАЭ микроорганизмы более подвержены бактерицидному действию нейтрофилов;
  • проантибиотический эффект. Отмечено, что в субингибирующих концентрациях (то есть в концентрациях ниже МПК в ≥2 раза) спирамицин не обладает бактерицидным или бактериостатическим действием, но способен изменять морфологию и снижать функциональную активность бактериальной клетки, в результате чего уменьшается вирулентность микроорганизмов и увеличивается фагоцитарная и бактерицидная способность нейтрофилов и макрофагов.
  • иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. Воздействие антибактериальных препаратов на специфические и неспецифические защитные реакции макроорганизма является важным компонентом противоинфекционной резистентности. Спирамицин повышает активность Т-киллеров, накапливается в нейтрофилах и макрофагах, усиливает их фагоцитарную активность и миграцию в очаг воспаления. Кроме того, препарат влияет на окислительные реакции в фагоцитах и способствует их дегрануляции, повышает продукцию противовоспалительного цитокина (интерлейкина-10) моноцитами, уменьшает выработку провоспалительных цитокинов моноцитами (интерлейкина-1, фактора некроза опухоли) и лимфоцитами (интерлейкина-2), снижает образование медиаторов воспаления — простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов (Smith C.R., 1988; Стецюк О.У. и соавт., 2009). Также противовоспалительное действие спирамицина опосредовано антиоксидантной активностью и способностью подавлять окислительные процессы в фагоцитах. Противовоспалительное действие проявляется даже при субтерапевтических концентрациях и сравнимо с эффектом нестероидных противовоспалительных средств.

Спирамицин является довольно безопасным препаратом. Так, при применении спирамицина у пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Препарат подвергается лишь незначительному метаболизму в печени. При этом вероятность возникновения токсических проявлений со стороны печени крайне мала, поскольку, в отличие от 14-членных макролидов, 16-членные (в частности спирамицин) метаболизируются без образования нитрозоалкановых форм, оказывающих гепатотоксичность. Таким образом, спирамицин обладает преимуществами с точки зрения безопасности перед 14-членными макролидами даже у пациентов с печеночной недостаточностью, и осторожность при его применении следует соблюдать только у пациентов с выраженными нарушениями функции печени.

Важной особенностью препаратов являются их лекарственные взаимодействия. Метаболизируясь в печени, спирамицин не влияет на активность ферментной системы цитохрома Р450, поэтому при его применении риск возникновения лекарственных взаимодействий минимален, в отличие, например, от 14-членных макролидов (эритромицина, кларитромицина и др.) (Стецюк О.У. и соавт., 2009).

Спирамицин относят к числу наименее токсичных антибиотиков. Особое значение имеет доказанная более чем 60-летним опытом клинического применения безопасность терапии спирамицином при инфекции на любых сроках беременности. Он не оказывает тератогенного и эмбриотоксического действия. Это единственный макролид, применение которого разрешено в течение всей беременности, что отмечено в инструкции по медицинскому применению препарата Ровамицин®.

Применение спирамицина в лечении пациентов с острым и хроническим бронхитом показало, что, помимо прямого влияния на этио­логический фактор, этот препарат обладает еще и мукорегуляторным эффектом. Под его действием отмечают подавление секреции слизи слизистой оболочкой бронхов и снижение секреции хлоридных анионов и воды клетками бронхиального эпителия (Яковлев С.В., 2006).

Вернемся к клиническому случаю, представленному в начале лекции, и ответим на вопрос: почему пациентке К. (диагноз: «Персистирующая неконтролируемая БА. Острый бронхит бактериального генеза. Беременность 24 нед») все же был назначен антибиотик Ровамицин®, и какие результаты получены.

Итак, выбор препарата Ровамицин® был обусловлен, прежде всего, его широким спектром действия, возможностью применения у пациетки с БА, минимальным количеством нежелательных явлений, а также его безопасностью для беременных.

Обратим внимание и на результаты терапии. На фоне проведенного лечения у пациентки К. в течение трех суток уменьшилась выраженность кашля, изменился характер и количество мокроты, нормализовалась температура тела, уменьшилось количество и интенсивность ночных и дневных симптомов, улучшились показатели функции внешнего дыхания. К 7-му дню у пациентки кашель практически прекратился, мокрота приобрела слизистый характер, практически исчезли ночные симптомы, значительно уменьшилась интенсивность дневных симптомов. В общем анализе крови отмечено уменьшение количества нейтрофилов с тенденцией к нормализации. Пациентке была откорригирована базисная терапия.

Заключение

Из приведенного описания клинического случая следует, что применение препарата Ровамицин® при инфекционной природе обострения БА способствует быстрой нормализации клинико-­функциональных показателей и улучшению контроля заболевания.

Таким образом, более чем 60-летний опыт применения спирамицина в медицинской практике свидетельствует, что в распоряжении врачей имеется высокоэффективный и безопасный макролидный антибиотик, эффективность которого не снижается на протяжении длительного времени.

Список использованной литературы

Получено 24.02.2017

Издательство МОРИОН morion.ua АПТЕКА online apteka.ua Фармстандарт pharmstandart.com.ua Компендиум compendium.com.ua