Азитромицин — место в педиатрической практике

УДК 577.182.62+616-053.2

Маменко Марина Евгеньевна — профессор кафедры педиатрии № 2
Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика, Киев

Место и роль антибиотиков в современной клинической практике

Антибиотики (АБ) — один из наиболее эффективных классов препаратов, спасший максимальное количество жизней за всю историю человечества. АБ широко применяются врачами разных специальностей, но все же зачастую их назначение неоправданно: в ряде клинических ситуаций антибактериальные препараты не имеют точки приложения, к примеру в терапии вирусных инфекций. Главная задача врача для того, чтобы сохранить эффективность этого класса препаратов и дать им возможность еще долгие годы спасать человеческие жизни при тяжелых бактериальных инфекциях, — не назначать АБ в случаях, когда очевидна вирусная природа заболевания (поскольку у вирусов нет ни единой точки приложения для антибактериальных препаратов), не допускать полипрагмазии, назначая при легком течении инфекции сразу несколько АБ и выбирая ту молекулу, которая в конкретной клинической ситуации создаст максимальный эффект и при этом нанесет как можно меньше вреда пациенту.

За несколько десятилетий (а на самом деле АБ появились в распоряжении врачей относительно недавно — лишь с середины прошлого столетия) сформировалось такое огромное количество резистентных штаммов бактерий, что к настоящему времени описано множество случаев гибели пациентов ввиду невозможности подобрать ни один антибактериальный препарат, способный побороть инфекцию.

Говоря об «идеальном» АБ, подразумеваем молекулу:

  • активную в отношении ключевых возбудителей самых разнообразных бактериальных инфекций, в том числе резистентных штаммов;
  • обеспечивающую оптимальные для подавления возбудителей и профилактики развития резистентности концентрации в очаге инфекции;
  • обладающую клинической и бактериологической эффективностью, доказанной в контролируемых клинических исследованиях;
  • характеризующуюся хорошим профилем безопасности и удобством применения;
  • имеющую оптимальное соотношение «цена — качество».

Увы, до настоящего времени такой АБ не создан: любой АБ токсичен, практически всегда создавая опасность для макроорганизма, и не существует ни одной молекулы, которая бы одинаково эффективно подавляла рост самых разнообразных возбудителей. Тем не менее в целом ряде клинических ситуаций АБ жизненно необходимы, и именно они являются эффективным инструментом в руках врача, которым можно (и нужно) работать.

Антибиотики, применяемые при инфекциях респираторного тракта у детей

АБ, разрешенные к применению в амбулаторной педиатрической практике при инфекциях респираторного тракта у детей, подразделяют на две группы:

1. Бета-лактамные АБ (амоксициллин, амоксициллин/клавулановая кислота, цефалоспорины).

2. Макролиды (14-, 15-, 16-членные).

Именно эти группы выделяют мировые эксперты, исходя из позиций максимальной эффективности при респираторных инфекциях у детей (поскольку чаще всего эти АБ применяют именно для терапии респираторных инфекций) и максимальной безопасности (низкой токсичности). Кроме того, многие молекулы применяют четко для воздействия на наиболее распространенные возбудители, например стрептококки (из представителей типичной микрофлоры Streptococcus pneumoniae (Str. pneumoniae) и бета-гемолитический стрептококк группы А (БГСА) по-прежнему чаще всего вызывают инфекции), а также хламидии и микоплазмы — главные представители атипичной микрофлоры, вызывающие особенные инфекции у детей, требующие назначения особенного класса антибактериальных препаратов. Принципиальное отличие атипичных возбудителей от типичных в том, что они нуждаются в клетке хозяина для продолжения размножения и собственного жизненного цикла, а значит и АБ, направленные на борьбу с такими атипичными возбудителями, должны быть особенными — также проникающими внутрь человеческой клетки. Таким классом АБ являются макролиды.

Из бета-лактамных АБ самым назначаемым в мире по-прежнему остается амоксициллин. Несмотря на то что этой молекулой врачи пользуются уже не одно десятилетие, этот препарат является препаратом протокольного выбора в терапии многих заболеваний, вызываемых стрептококками. Самой назначаемой молекулой класса макролидов остается азитромицин. Именно его в качестве препарата выбора в терапии тех или иных инфекций чаще всего указывают в рецептах врачи разных специальностей. Так, по данным IMS Health за 2009 г., в США выписано 53,8 млн рецептов азитромицина (5-е место среди всех лекарственных препаратов) и 49,2 млн — амоксициллина (9-е место). Несколько реже назначают амикацин, ко-тримоксазол, цефалексин, фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, ципрофлоксацин), феноксиметилпенициллин, доксициклин (Bartholow M., 2010).

Макролиды: особенности класса, преимущества применения. Азитромицин

Макролиды стали доступны в клинической практике почти сразу же после открытия пенициллинов. В 1950 г. появилась первая молекула этого класса — пикромицин, который также, как и пенициллины, имел грибковое происхождение, в 1952 г. внедрены в клиническую практику эритромицин и карбомицин. Макролиды синтезируются грибковыми микроорганизмами (Streptomyces spp.) и некоторыми видами бактерий (Arthrobacter spp.). Ранние макролиды (1950–1970 гг.) — эритромицин, олеандомицин, спирамицин, джозамицин — достаточно быстро формировали резистентность; молекулы появлялись и уходили с рынка, поскольку бактерии, вызывающие респираторные инфекции, становились к ним нечувствительны. Однако фармацевтические технологии позволили создать и те молекулы, которыми врачи пользуются достаточно длительное время. Удачный представитель макролидов с длительной историей применения — азитромицин, уже несколько десятилетий широко применяемый в клинической практике и представляющий эффективный инструмент в борьбе с респираторными инфекциями.

Макролиды — класс АБ, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо, к которому присоединяется разное количество атомов азота, и в зависимости от этого молекула бывает разного размера. Все макролиды оказывают бактериостатический эффект; в высоких концентрациях могут обладать и бактерицидным действием на БГСА, Str. pneumoniae, возбудителей коклюша и дифтерии. Подавляя синтез белка в рибосомах бактериальной клетки, они не дают последней воспроизводиться и вызывают ее гибель, что составляет основу бактерицидного эффекта. Установлено, что макролиды не только не подавляют иммунитет и не вызывают иммуносупрессии, но обладают иммуномодулирующими свойствами, помогая организму активизировать механизмы саногенеза и бороться вместе с АБ против респираторных агентов. Этот класс АБ обладает также умеренной противовоспалительной активностью, что важно при наличии в организме острого или хронического воспалительного процесса, который может быть локализован в самых разных очагах.

К общим свойствам макролидов относят:

1. Активность в отношении как типичных (грамположительные кокки — стрептококки, стафилококки), так и атипичных (микоплазмы, хламидии, легионеллы) возбудителей. В отношении последних совершенно неэффективны бета-лактамные АБ, поскольку они не проникают внутрь человеческой клетки. Макролиды же не только сохраняют активность в отношении типичных возбудителей, но и при этом оказывают эффект на атипичную флору.

2. Достижение высоких концентраций в тканях (в 5–10–100 раз превышающих таковые в плазме крови).

3. Низкая токсичность (один из самых безопасных классов АБ).

4. Отсутствие перекрестной аллергии к бета-лактамным АБ, что дает возможность достаточно широко применять их у пациентов с аллергической настроенностью организма, у которых достаточно часты аллергические реакции на пенициллины и цефалоспорины.

5. У 14-членных макролидов — взаимодействие с теофиллином, карбамазепином, циклоспорином, цизапридом.

6. Постантибиотический эффект — длительное подавление жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с АБ. Хотя указанный эффект присутствует также у фторхинолонов, аминогликозидов и тетрациклинов, эти классы препаратов не столь широко используют в амбулаторной практике, в отличие от макролидов. Собственно, из всех наиболее широко применяемых в повседневной педиатрической практике препаратов пост­антибиотический эффект присущ только макролидам. В основе эффекта — необратимые изменения в рибосомах микробов, вследствие чего антибактериальное действие препарата увеличивается на срок, необходимый для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки. Этот эффект наиболее выражен в отношении Str. pneumoniae, а также Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Str. pyogenes и Legionella pneumophila.

В зависимости от размера молекулы макролиды классифицируют на 3 группы (табл. 1). Самые мелкие молекулы были разработаны первыми. Наиболее активно применяемым врачами общей практики природным макролидом был эритромицин, который, однако, достаточно быстро индуцировал повышение резистентности, в результате чего эта молекула была потеряна для широкого использования. Полусинтетические аналоги эритромицина — 14-членные молекулы (кларитромицин, рокситромицин) — по-прежнему применяются в клинической практике в терапии респираторных инфекций, однако в тех ситуациях, когда их назначали слишком активно (например в схемах антихеликобактерной терапии), они также индуцировали резистентность, и фактически >50% известных штаммов Helicobacter pylori в настоящее время абсолютно не чувствительны к кларитромицину. Это объясняется тем, что у молекул малого размера есть дополнительные механизмы формирования резистентности, именуемые эффлюксом: молекула макролида, проникая в клетку (то есть именно туда, где от нее и ожидается эффект), выталкивается из нее специальными насосами, тем самым АБ не достигает своей цели, не решая клинической задачи. 16-членные молекулы имеют другие механизмы формирования резистентности, тем не менее, к примеру, мидекамицина ацетат, достаточно активно применявшийся в клинической практике, также довольно быстро индуцировал рост резистентных штаммов бактерий и, к сожалению, также стал непригоден для повседневного назначения во врачебной практике.

Таблица 1. Классификация макролидов
14-членные 15-членные (азалиды) 16-членные
Природные
Эритромицин Спирамицин
Джозамицин
Мидекамицин
Полусинтетические
Кларитромицин Азитромицин Мидекамицина ацетат
Рокситромицин

Азитромицин в этом отношении занимает особенное положение. Это — первый азалидный АБ, обладающий особой клеточной кинетикой, характеризующийся быстрым и интенсивным проникновением внутрь человеческой клетки и в интерстициальные ткани, высокими уровнями распределения в них и относительно низкими — в крови (концентрации этого АБ в большинстве тканей превышают таковые в крови в 10–100 раз в зависимости от ткани), с возможностью короткого курса применения. Молекула азитромицина синтезирована и запатентована в 1980 г., в клинической практике широко применяется с 1991 г. Азитромицин одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration — FDA) для применения у взрослых и детей в возрасте старше 6 мес для лечения инфекций, вызванных чувствительными к нему возбудителями, в том числе инфекций дыхательных путей.

Для любой молекулы, в том числе АБ, применяемых per os (а в амбулаторной практике, безусловно, отдают предпочтение именно этому пути ведения препаратов), важен целый ряд фармакокинетических свойств. Пероральное введение требует быстрого растворения в желудочно-кишечном тракте, высвобождения активной молекулы, прохождения через стенку желудочно-кишечного тракта, транспорта молекулы в кровь и достижения в тканях высоких концентраций. Все эти характеристики присущи азитромицину (рисунок).

2352351
Рисунок. Фармакокинетика азитромицина

Кроме того, азитромицин имеет длительный период полувыведения, позволяющий рекомендовать его к применению коротким курсом. Таким образом, в небольшой срок решается задача насыщения тканей азитромицином, и в дальнейшем, без повторного приема АБ, можно рассчитывать на продолжение его действия на патогены именно в очаге воспаления.

Спектр микроорганизмов, в отношении которых активен азитромицин, представлен в табл. 2.

Таблица 2. Воздействие азитромицина, амоксициллина и цефподоксима на основные возбудители респираторных инфекций
Возбудители Азитромицин Амоксициллин Цефподоксим
Str. pneumoniae + + +
Chlamydia pneumoniae +
Mycoplasma pneumoniae +
Haemophilus influenzae + + +
Str. pyogenes + + +
Moraxella catarrhalis + + +

Для того чтобы азитромицин приобрел кристаллическую форму, к нему присоединяется молекула воды — образуются так называемые гидратные формы азитромицина (азитромицина моногидрат, азитромицина дигидрат). Молекулы моногидрата имеют определенные преимущества, поскольку одна молекула воды обеспечивает более высокую липофильность для азитромицина, а значит — быстрый транспорт через мембраны, быстрое проникновение в клетку и более высокую эффективность молекулы.

Один из положительных эффектов азитромицина крайне удачно проявляется у пациентов с вязкой густой мокротой, характерной для больных бронхиальной астмой, муковисцидозом, хронической обструктивной болезнью легких. У таких пациентов азитромицин оказывает позитивное влияние благодаря своему свойству подавлять продукцию муцина, стимулируемую некоторыми бактериальными агентами (Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae и др.), а также активизируемую за счет собственных защитных механизмов при воспалении в бронхолегочной системе. Так, азитромицин ингибирует гиперсекрецию слизи, индуцируемую ацетилхолином и фактором некроза опухоли-α, а также содействует уменьшению выработки муцина за счет ингибирования матриксной металлопротеиназы-9. При этом бета-лактамные АБ только усугубляют это негативное свойство у пациентов с априори вязкой мокротой: при их применении высвобождение белка из бактериальной клетки приводит к формированию еще более густой мокроты. Эти свойства отсутствуют у азитромицина, что позволяет применять этот АБ у пациентов с тенденцией к образованию вязкой мокроты и плохому ее выведению из бронхолегочной системы.

Еще один важный неантибактериальный эффект: воздействие макролидов в целом и азитромицина в частности на биопленки. Последние формируются там, где присутствует хронический рецидивирующий воспалительный процесс, при неоднократном приеме пациентом антибактериальных препаратов. Ассоциации бактерий, обитающих в очаге однажды случившейся инфекции, помогают формировать антибиотикорезистентность: бактерии обмениваются механизмами, позволяющими друг другу выжить при очередном курсе приема антибактериальных препаратов. Поэтому при неоднократном применении у пациента бета-лактамных АБ и очередном обострении рационально выбрать азитромицин, который, разрушая биопленки, достигает бактериального агента, вызвавшего эпизод респираторной инфекции.

Азитромицин достигает высоких концентраций в тканях с максимумом в воспаленной ткани, так как молекула транспортируется фагоцитами. Уже к концу 1-х суток после приема азитромицина в месте воспаления достигается концентрация, превышающая минимальную подавляющую для большинства бактериальных агентов. Период полувыведения азитромицина составляет 2–4 сут; к концу 10-х суток после 3-дневного курса терапии азитромицином в тканях все еще сохраняется концентрация АБ, достаточная для оказания эффекта. В результате вместо 10-дневного курса приема бета-лактамных АБ получаем сопоставимый по эффективности короткий курс приема азитромицина.

Следует помнить, что перечень респираторных инфекций, синдромов, требующих антибиотикотерапии, достаточно ограничен. Показаниями к антибиотикотерапии респираторных инфекций у детей являются: острый гнойный синусит/обострение хронического синусита; острый стрептококковый тонзиллит; острый средний отит у детей в возрасте до 6 мес; паратонзиллит; эпиглоттит; пневмония (Баранов А.А., Страчунский Л.С. (ред.), 2007).

Антибиотикотерапию следует назначать при определенных показаниях: острый средний отит у детей в возрасте старше 6 мес; обострение хронического тонзиллита.

Ринит, ларингит, фарингит, трахеобронхит — синдромы респираторных инфекций, вызываемые вирусами. В абсолютном большинстве случаев антибиотикотерапия при таких формах острых респираторных заболеваний не показана. Это важно помнить для сохранения эффективности молекул АБ, в том числе азитромицина, в тех клинических ситуациях, когда это действительно необходимо.

Клинические исследования, проводимые на этапе выхода азитромицина на рынок, показали его эффективность при абсолютном большинстве вышеуказанных синдромов.

Применение азитромицина при заболеваниях респираторного тракта

Необходимость назначения азитромицина наиболее показательно продемонстрирована при пневмонии — диагнозе, при котором антибиотикотерапия требуется во всех случаях. Напомним, что диагноз «пневмония» подразумевает уточнение типичной или атипичной ее формы, что предполагает наличие типичных (чаще Str. pneumoniae) или атипичных возбудителей заболевания. Клинически со 100% вероятностью дифференцировать эти два варианта не представляется возможным, однако предположить необходимо, так как при атипичной пневмонии эффективны именно макролиды, а не бета-лактамные АБ.

Пневмония, вызванная Str. pneumoniae, характеризуется тяжелым течением с высокой интоксикацией, четкой перкуторной, аус­культативной, рентгенографической картиной. При более «мягком» начале — с респираторного синдрома, появления кашля с первых дней заболевания, отсутствия лейкоцитоза в крови и высоких показателей скорости оседания эритроцитов, а также классической перкуторной и аускультативной картины — диагноз зачастую устанавливают лишь к концу 1-й недели заболевания, когда на фоне отсутствия купирования кашля и снижения температуры тела пневмония становится рентгенографической находкой. В этом случае в диагнозе пневмонии можно правомерно указать «атипичная», назначив азитромицин как АБ первого выбора.

Острый бронхит в большинстве случаев не требует антибактериальной терапии. В 90% случаев острый бронхит у школьников вызывают вирусы, у детей в возрасте <5 лет обструктивный бронхит имеет 100% вероятность вирусной этиологии. Антибактериальные препараты в этих случаях, безусловно, не являются лидирующим вариантом терапии. Главная задача лечения — устранить бронхообструкцию, отек, спазм. После восстановления вентиляционной функции легких необходимы отхаркивающие препараты, соблюдение базовых рекомендаций (обильное питье, свежий воздух). Однако АБ следует назначить при остром бронхите с установленной или предполагаемой хламидийной или микоплазменной этиологией, наличии бронхообструктивного синдрома и клинической картины бронхиолита, пневмонии, повышении температуры тела >39° С в течение >3–5 дней от начала заболевания или повторной гипертермии после периода нормализации температуры тела, наличии отягощенного преморбидного фона и активных очагов хронической инфекции. Кроме того, вирусы могут приводить к иммуносупрессии и активизации бактериальной флоры, и на фоне обструктивного бронхита изначально вирусной этиологии может развиться бактериальный очаг инфекции. В этих ситуациях азитромицин, как неаллергенный АБ, безусловно, имеет преимущества.

В большинстве случаев, согласно протоколам лечения, первый эпизод острого среднего отита, острого гнойного синусита следует лечить бета-лактамными АБ, однако при повторных случаях заболевания и высокой вероятности наличия биопленок преимущества в лечении — у макролидов. Большинство отечественных и европейских протоколов рекомендуют азитромицин как альтернативный амоксициллину АБ. Применение одной дозы азитромицина 30 мг/кг одобрено FDA для лечения острого среднего отита у детей и сопоставимо по эффективности с 10-дневным приемом амоксициллина/клавулановой кислоты (Law C., Amsden G.W., 2004). Основываясь на данных исследований D.C. Henry и соавторов (2003), FDA одобрило 3-дневный курс азитромицина для лечения острого бактериального синусита.

Так называемым низкокомплаентным пациентам, не расположенным применять АБ длительно, также целесообразно назначить азитромицин.

Во всех протоколах терапии тонзиллофарингита, ассоциированного со Str. pyogenes (БГСА), препаратами выбора позиционируются пенициллины, к которым нет абсолютно или частично резистентных штаммов указанного возбудителя. Однако согласно международным протоколам, у пациентов с тонзиллофарингитом, вызванным БГСА, азитромицин может быть рассмотрен как удачная гипоаллергенная терапия при аллергии на пенициллин, неблагоприятном коморбидном фоне (бронхиальная астма), а также низком комплаенсе, многократных повторных эпизодах острого тонзиллофарингита в связи с угрозой формирования биопленок.

Заключение

Таким образом, антибиотикотерапия респираторных инфекций всегда должна быть рациональной. Выбор врача ограничен тремя классами АБ: пенициллинами, цефалоспоринами и макролидами. Правильно выбирая АБ в конкретной клинической ситуации у конкретного пациента, назначая его только при высокой вероятности бактериальной инфекции, не только удается достичь клинического эффекта, но и минимизировать риск для пациента, а также риск формирования резистентной микрофлоры, а значит, сохранить эффективность препарата для лечения последующих эпизодов бактериальных инфекций у этого и других пациентов.

Азитромицин выигрывает клинический спор в сравнении с другими АБ при:

  • инфекциях дыхательных путей, вызванных атипичной микрофлорой;
  • наличии аллергии на бета-лактамные АБ в анамнезе;
  • высокой вероятности развития резистентности бактериальных возбудителей к бета-лактамным АБ;
  • персистенции инфекционного процесса;
  • развитии инфекции дыхательных путей на фоне бронхиальной астмы;
  • низком комплаенсе (нерасположенности пациента применять АБ длительно).

Список использованной литературы

Інформація для спеціалістів сфери охорони здоров’я

Издательство МОРИОН morion.ua АПТЕКА online apteka.ua Фармстандарт pharmstandart.com.ua Компендиум compendium.com.ua