Физиологическая роль инсулина и место новых аналогов инсулина ультрадлительного действия в достижении гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом и хронической болезнью почек

УДК 616.379-008.64+616.61:577.175.722

О.В. Зиныч, В.В. Корпачев, Н.Н. Кушнарева
Зиныч Олеся Вадимовна — доктор медицинских наук, главный научный сотрудник отдела возрастной эндокринологии и клинической фармакологии Государственного учреждения «Институт эндокринологии и обмена веществ имени В.П. Комиссаренко Национальной академии медицинских наук Украины», Киев
Корпачев Вадим Валерьевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом возрастной эндокринологии и клинической фармакологии Государственного учреждения «Институт эндокринологии и обмена веществ имени В.П. Комиссаренко Национальной академии медицинских наук Украины», Киев
Кушнарева Наталья Николаевна — старший научный сотрудник Государственного учреждения «Институт эндокринологии и обмена веществ имени В.П. Комиссаренко Национальной академии медицинских наук Украины», Киев

Сахарный диабет (СД) является наиболее распространенной причиной хронической болезни почек (ХБП) и почечной недостаточности. «Диабетическая болезнь почек» (ДБП) — термин, используемый в международных рекомендациях (American Diabetes Association, 2017), — отражает специфическое поражение почек у больных СД, проявляющееся альбуминурией и/или снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ). ДБП ассоциируется с системной эндотелиальной дисфункцией, нередко в сочетании с микроангиопатией других локализаций, например ретинопатией, синдромом диабетической стопы (Nakagawa T. et al., 2007; American Diabetes Association, 2017; Qi C. et al., 2017; Radcliffe N.J. et al., 2017). Кроме того, результаты крупных исследований свидетельствуют, что ХБП является фактором повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин (Таран А.І., 2007; Климонтов В.В., Мякина Н.Е., 2014; Tuttle K.R. et al., 2014; American Diabetes Association, 2017).

Наиболее ранние этапы формирования ДБП характеризуются повышением СКФ (гиперфильтрацией), увеличением почечного кровотока (гиперперфузией) и изменением размеров почек (гипертрофией), что тесно связано с выраженностью гипергликемии, которая, как считалось до определенного времени, играет ведущую роль в ее развитии. Однако установлено, что негативное влияние длительного воздействия гипергликемии, в частности на сердечно-сосудистую систему, у больных СД может сохраняться, несмотря на последующее улучшение гликемического контроля. Этот феномен получил название «метаболической памяти», связанной с эпигенетическими (не затрагивающими первичной структуры ДНК) модификациями. Возможность нивелирования данного эффекта остается важной нерешенной проб­лемой в лечении не только при ДБП, но и при других сосудистых осложнениях. Факторами, отягощающими течение ХБП, являются также гиперлипидемия, артериальная гипертензия и ожирение (Levin S.R. et al., 2000; LeRoith D. et al., 2005; Reddy M.A. et al., 2012; Kato M., Natarajan R., 2014; Lamine F. et al., 2016).

На сегодняшний день доказано, что важную роль в патогенезе ДБП играет инсулин. Последний, как известно, оказывает влияние на все три типа клеток, входящих в структуру почечных клубочков (подоциты, эпителиальные и мезангиальные клетки) и по-разному отвечающих на инсулиновый сигнал. Так, подоциты (клетки мезенхимального происхождения, обеспечивающие целостность базальной мембраны и предотвращающие диффузию альбумина в мочу) обладают свойством реагировать на постпрандиальную стимуляцию инсулином подобно мышечным клеткам, путем быстрого усиления поглощения глюкозы и сокращения. Действие инсулина на подоциты осуществляется посредством стимулирования транслокации транспортеров глюкозы (GLUT4 и GLUT1) (Hale L.J., Coward R.J., 2013), ремоделирования актинового цитоскелета и усиления поступления Са2+ в клетки (Saleem M.A. et al., 2008). Эндотелиальные клетки клубочков реагируют на инсулин, быстро повышая продукцию эндотелиальной NO-синтазы (еNOS), тем самым обеспечивая лучшее проникновение инсулина и глюкозы к расположенным под ними подоцитам (Kubota T. et al., 2011). Ответ специализированных контрактильных мезангиальных клеток на инсулин опосредуется влиянием на ионные каналы, что способствует релаксации этих клеток и увеличению почечного кровотока. В высоких концентрациях инсулин способен стимулировать пролиферацию мезангиальных клеток через связывание с обоими видами рецепторов (Dalla Vestra M. et al., 2001). В условиях высоких экстрацеллюлярных концентраций глюкозы мезангиальные клетки могут поглощать глюкозу с помощью инсулиннезависимых механизмов, что ведет к глюкозотоксическим эффектам и прогрессивному нарушению их функции. Показано, что инсулин и инсулиноподобный фактор роста (ИФР)-1 обладают защитным эффектом в отношении гломерулярных клеток, активируя ряд молекул, подав­ляющих апоптоз, через пути PI3K/Akt (Werner H. et al., 1991; Saleem M.A. et al., 2008).

Биполярные эпителиальные клетки разных отделов почечных канальцев также имеют рецепторы к инсулину и ИФР-1; они связывают большее количество инсулина, однако с меньшей аффинностью. Эти клетки не увеличивают поглощения глюкозы в ответ на инсулин, вместо этого последний модифицирует активность ряда транспортных систем, в частности усиливает реабсорбцию Na+, Mg2+, фосфат-анионов, солей мочевой кислоты (Fuster D.G. et al., 2007; Tiwari S. et al., 2007).

В настоящее время накоплен целый ряд доказательств того, что снижение инсулинового ответа почечных клеток лежит в основе ряда осложнений, сопутствующих инсулинорезистентным состояниям, включая альбуминурию и артериальную гипертензию (Horita S. et al., 2016). Существует гипотеза о том, что инсулинорезистентность (ИР) подоцитов играет ключевую роль в развитии почечной дисфункции при СД 1-го и 2-го типа и метаболическом синдроме (Welsh G.I. et al., 2010; Hale L.J., Coward R.J., 2013). В пользу этого свидетельствуют следующие факты:

  • у больных СД 1-го и 2-го типа с ДБП по сравнению с лицами без поражения почек отмечают большую степень ИР подоцитов, а уменьшение слоя подоцитов является надежным гистологическим признаком, свидетельствующим о прогрессировании альбуминурии и ДБП (Haraldsson B., Jeansson M., 2009);
  • в эксперименте с использованием линии мышей podIRKO с нарушенной инсулиночувствительностью подоцитов показано, что при нормальном уровне гликемии у животных выявляется альбуминурия, гломерулосклероз, аккумуляция матрикса, истончение базальной мембраны и апоптоз подоцитов. При этом отсутствует гипертрофия почек и разрастание мезангиального слоя, которые могут быть связаны с гипергликемией и действием факторов роста (ИФР-1 и -2) на гломерулярные клетки (Hale L.J., Coward R.J., 2013). Наличие ИР подоцитов показано и для других моделей СД и ожирения у животных (Mima A. et al., 2011).

Вышеизложенные данные подтверждают, что гипергликемия не является основным патогенетическим фактором развития ДБП, и что не менее важную роль при этом играет нарушение внутриклеточных путей инсулинового сигнала в эпителии почечных клубочков и канальцев.

Небольшие размеры молекулы инсулина позволяют ей свободно проникать из кровеносного русла в просвет канальца через почечный фильтрационный барьер (Hale L.J., Coward R.J., 2013; Sun J. et al., 2016). В почках происходит деградация 30–80% циркулирующего в крови инсулина (Iglesias P., Díez J.J., 2008). В отличие от эндогенно секретируемого инсулина, который преимущественно метаболизируется в печени, экзогенный — разрушается в основном почками (Snyder R.W., Berns J.S., 2004). Показано, что экспрессия инсулиндеградирующего фермента инсулиназы и его активность стимулируется провоспалительным цитокином — интерлейкином (ИЛ)-6, а изменения концентрации ИЛ-6, активности инсулиназы и клиренса инсулина коррелируют с развитием гиперинсулинемии, ожирения, СД 2-го типа (Karamohamed S. et al., 2003; Kurauti M.A. et al., 2017). Следует подчеркнуть, что именно с особенностями деградации инсулина связана основная проблема инсулинотерапии, проводимой у больных СД при наличии ХБП, — риск возникновения гипогликемии. При ХБП происходит замедление деградации гормона в ответ на снижение активности и концентрации инсулиназы, а также за счет уменьшения его экскреции с мочой и связывания с альбумином (синдром Зуброды — Дана). Кроме того, одновременно отмечается снижение ренального глюконеогенеза и уровня катехоламинов, что в целом диктует изменение тактики ведения пациентов — снижение дозы применяемого экзогенного инсулина с целью предотвращения гипогликемии (Pivovarova O. et al., 2016). В ряде публикаций указано, что при СКФ 10–50 мл/мин/1,73 м2 следует снизить дозу инсулина до 75% общей суточной дозы, независимо от применяемого типа инсулина (Snyder R.W., Berns J.S., 2004), а при СКФ >50 мл/мин/1,73 м2 необходимость в коррекции дозы может отсутствовать (Biesenbach G. et al., 2003; Iglesias P., Díez J.J., 2008).

Отметим, что ХБП, развивающаяся при СД, может отрицательно влиять на фармакокинетику (ФК) и фармакодинамику (ФД) некоторых антигипергликемических препаратов, в том числе инсулина. В связи с этим периодически обновляют и пересматривают показания к назначению «старых» и «новых» пероральных и инъекционных антигипергликемических препаратов. В целом, перед тем как определиться с терапевтической тактикой у пациентов с СД и ХБП, важно учитывать:

  • повлияет ли ХБП на антигипергликемический эффект выбранного препарата;
  • какие изменения следует внести в схему/дозу применяемых препаратов, и как проведенная коррекция повлияет на течение ХБП;
  • как обеспечить безопасность лечения на разных стадиях ХБП (Roussel R. et al., 2015; Davies M. et al., 2016).

Традиционно инсулин считается наиболее безопасным средством, которое можно применять на всех этапах ХБП у больных СД. Однако при разработке терапевтической стратегии следует учитывать главный и неотъемлемый риск инсулинотерапии — возможность развития острой гипогликемии, с которой связывают возникновение нарушений микрососудистого русла, эндотелиальной дисфункции, сердечно-сосудистых заболеваний, нефропатии, нейропатии, ретинопатии, то есть основных осложнений СД (Khan M. et al., 2011; Emery M. et al., 2016). Так, в ретроспективном исследовании Y.L. Lee и соавторов (2015) проведено сравнение данных 101 больного СД 2-го типа с тяжелой гипогликемией в анамнезе и 101 — без таковой. Результаты множественного линейного регрессионного анализа свидетельствуют, что тяжелая гипогликемия является независимым фактором риска повышения содержания креатинина и снижения уровня СКФ, при этом высказано предположение, что более негативная динамика изменений этих показателей возможна у пациентов с более высоким исходным уровнем креатинина и длительным течением СД.

Новые терапевтические возможности в лечении больных СД 1-го и 2-го типа открыло введение в практику рекомбинантных аналогов человеческого инсулина ультрадлительного действия (гларгин 300 Ед./мл, деглюдек, пеглизпро), наиболее приближенных к физиологическому профилю действия эндогенного инсулина, что позволяет нивелировать риск возникновения гипогликемии. Оптимальные показатели абсорбции, плоский и пролонгированный фармакокинетический профиль — ключевые преимущества новых инсулинов. В одном из исследований оценивали фармакокинетические свойства инсулина деглюдек у пациентов с нарушенной функцией почек. Проанализированы данные 30 пациентов с нормальной функцией почек, легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также находящихся на гемодиализе (по 6 человек в каждой группе). Пациенты получали инсулин деглюдек в дозе 0,4 Ед./кг массы тела 1 раз в сутки. В течение 120 ч после введения дозы статистически значимых различий в абсорбции или клиренсе инсулина у лиц с ХПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек не отмечено, при этом коррекции дозы инсулина не требовалось (Kiss I. et al., 2014).

Клиническая эффективность и безопасность базального аналога человеческого инсулина гларгин 300 Ед./мл (Тожео Соло­Стар) продемонстрирована в серии многоцентровых рандомизированных открытых клинических исследований в параллельных группах EDITION (Pscherer S. et al., 2002; Bolli G.B. et al., 2015). С помощью метода эугликемического клэмпа показано, что инсулин гларгин 300 Ед./мл обладает более стабильным и пролонгированным фармакокинетическим и фармакодинамическим профилем по сравнению со своим предшественником гларгином 100 Ед./мл (Лантус®), при этом для гларгина 300 Ед./мл отмечена более низкая внутрисуточная вариабельность уровня гликемии и высокая междневная воспроизводимость (Becker R.H. et al., 2015). В целом результаты клинических исследований подтвердили, что, хотя профили ФК и ФД у инсулина гларгин 100 и 300 Ед./мл различны, обе концентрации безопасны для пациентов с почечной недостаточностью (Iglesias P., Díez J.J., 2008; Goykhman S. et al., 2009; Sanofi, 2015).

Учитывая то что клинический опыт применения аналогов инсулина ультрадлительного действия у пациентов с СД на фоне ХБП в мире невелик, а также отсутствуют подробные практические рекомендации по ведению этих больных, на наш взгляд, в сложившейся ситуации наиболее полезным для практикующих врачей будет рассмотрение клинического случая, демонстрирующего особенности инициации и титрации препаратов инсулина.

Клинический случай

Пациент И., 45 лет, болеет СД c 2004 г.

С начала заболевания получает инсулинотерапию, с 2008 г. проводили терапию аналогами инсулина гларгин 100 Ед./мл по 24 Ед./сут и глюлизин 32 Ед./сут. К 2008 г. сформировались основные осложнения СД: ангиопатия, непролиферативная ретинопатия, автономная и дистальная полинейропатия. В 2016 г. впервые диагностировано снижение СКФ до 50 мл/мин/1,73 м2, что обусловило снижение дозы инсулина гларгина 100 Ед./мл до 16 Ед./сут и глюлизина до 24 Ед./сут. Несмотря на снижение дозы инсулина, пациента ежедневно беспокоила гипогликемия, сопровождающаяся преимущественно нейрогликопеническими симптомами. В начале 2017 г. развилась гипогликемическая кома с последующей транзиторной ишемической атакой.

Объективно: индекс массы тела — 27,6 кг/м2, уровень гликозилированного гемоглобина — 8,3%, уровень глюкозы в течение суток, по данным самоконтроля, — 2,5–16,0 ммоль/л. Принято решение перевести пациента на инсулин гларгин 300 Ед./сут (Тожео СолоСтар). Инсулинотерапия Тожео СолоСтар инициирована с дозы 18 Ед., последующая титрация основывалась на среднем уровне гликемии натощак, измеренном в течение трех дней. Через три дня средний уровень гликемии натощак составил 9,0 ммоль/л, поэтому доза инсулина была повышена до 22 Ед./сут. В течение следующих трех дней уровень гликемии натощак снизился до 7,0 ммоль/л, в связи с чем доза инсулина гларгина 300 Ед./мл повышена до 24 Ед. Дозу глюлизина при этом не изменяли. Важным наблюдением является тот факт, что нормализация гликемии в течение суток у данного пациента позволила достичь повышения СКФ до 58 м/мин/1,73 м2, что свидетельствует о замедлении прогрессирования почечной недостаточности.

Подводя итог, подчеркнем, что менеджмент пациентов с СД и ХБП требует концентрации терапевтических усилий в нескольких направлениях. Скрининг (выявление альбуминурии или снижения СКФ) следует проводить на регулярной основе с целью своевременной адаптации схемы лечения СД. Последняя должна быть максимально индивидуализирована для каждого пациента с учетом продолжительности основного заболевания и предыдущего состояния гликемического контроля, стадии ХБП, наличия других осложнений и сопутствующих патологий. Иными словами, перед практикующим эндокринологом стоит нелегкая задача — сохранить показатели гликемии в таком диапазоне, в котором, с одной стороны, нивелировался бы риск прогрессирования заболевания и улучшалось качество жизни пациента, с другой — минимизировалась вероятность развития побочных эффектов и гипогликемии, ассоциирующейся с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений. В этом аспекте, как показала практика, современные аналоги базального инсулина ультрапролонгированного действия позволяют быстрее и эффективнее достичь поставленных терапевтических целей.

Список использованной литературы

 

Получено 06.10.2017
SAUA.TJO.17.12.0966

Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работниковТожео СолоСтар. Р.с. UA/14720/01/01 от 04.11.2015 г. Состав. 1 мл раствора содержит инсулина гларгина 10,91 мг, что эквивалентно 300 Ед. инсулина гларгина; 1 шприц-ручка содержит 1,5 мл раствора для инъекций, что эквивалентно 450 Ед. инсулина гларгина.Лантус®. Р.с. UA/6531/01/01 от 19.05.2017 г. Состав. 1 мл раствора для инъекций содержит 3,6378 мг инсулина гларгина, что эквивалентно 100 Ед. инсулина гларгина; 1 картридж содержит 3 мл раствора для инъекций, что соответствует 300 Ед. инсулина гларгина; 1 флакон содержит 10 мл раствора для инъекций, что соответствует 1000 Ед. инсулина гларгина.Фармакотерапевтическая группа. Противодиабетические препараты. Инсулины и аналоги длительного действия для инъекций. Код АТС. A10A E04. Фармакологические свойства. Важнейшим действием инсулина, в том числе гларгина, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают уровень глюкозы в крови за счет стимуляции ее потребления периферическими тканями, в частности скелетными мышцами и жировой тканью, а также угнетения образования глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз в адипоцитах и протеолиз, одновременно усиливая синтез белка. Показания. Лечение сахарного диабета у взрослых. Побочные эффекты: гипогликемия, реакции гиперчувствительности, липодистрофия в месте инъекционного введения и др.Полная информация о лекарственных средствах содержится в инструкциях по медицинскому применению.

Издательство МОРИОН morion.ua АПТЕКА online apteka.ua Фармстандарт pharmstandart.com.ua Компендиум compendium.com.ua